Häufigkeit und Ausmaß der Antikörperbildung sind unter Liraglutid geringer als unter Exenatid: Ergebnisse der LEAD™-6 Studie

J Buse; E Montanya; G Sesti; J Rosenstock; M Nauck; J Holst; B Lüthgens

doi:10.1055/s-0031-1277483

Diabetologie und Stoffwechsel, Table of Contents

Häufigkeit und Ausmaß der Antikörperbildung sind unter Liraglutid geringer als unter Exenatid: Ergebnisse der LEAD™-6 Studie

J Buse ¹, E Montanya ², G Sesti ³, J Rosenstock ⁴, M Nauck ⁵, J Holst ⁶, B Lüthgens ⁷

¹University of North Carolina School of Medicine, Chapel Hill, United States
²IDIBELL-Hospital Universitari Bellvitge, Barcelona, Spain
³University Magna Gracia, Catanzaro, Italy
⁴Dallas Diabetes and Endocrinology Center, Dallas, United States
⁵Diabeteszentrum Bad Lauterberg, Bad Lauterberg, Germany
⁶Panum Instituttet, Copenhagen, Denmark
⁷Novo Nordisk Pharma GmbH, Mainz, Germany

Abstract

Fragestellung: Antikörperbildung gegen GLP-1-Rezeptoragonisten kann die Wirksamkeit der Arzneimittel, oder sogar des nativen GLP-1, durch Neutralisierung reduzieren. Die Bildung von Antikörpern gegen Liraglutid (LIRA) und Exenatid (EXE) wurde in der LEAD™-6 Studie untersucht, einer 26-wöchigen Vergleichsstudie zwischen 1x tgl. LIRA 1,8mg und 2x tgl. EXE 10µg, jeweils + Met und/oder SH, an die sich eine 52-wöchige Verlängerung anschloss, in der die mit EXE behandelten Patienten auf LIRA umgestellt wurden.

Methodik: Die Bildung von LIRA/EXE-Antikörpern und deren Kreuzreaktivität mit nativem GLP-1 wurde mit einem Radioimmunopräzipitations-Assay, die neutralisierende Wirkung mit einem zellbasierten in-vitro-Assay in den Wochen 0, 12, 26, 40, 41, 78 & 79 bestimmt. Im Gegensatz zu EXE verringerte die längere Halbwertzeit und höhere Plasmakonzentration von LIRA die Sensitivität des Assays niedrige LIRA Antikörperspiegel bei Patienten während der Anwendung von LIRA zu detektieren. Um diese Assay-Interferenz durch Plasma-LIRA zu eliminieren, werden Antikörperwerte ≥5 Tagen nach der letzten LIRA-Dosis gezeigt.

Ergebnisse: Nach 78 Wochen unter LIRA hatten 4/154 Patienten (2,6%) niedrige LIRA-Antikörpertiter (Range: 1,9–5,3% gebundene Antikörper im Verhältnis zur Gesamtantikörpermenge [B/T]); alle 4 Proben kreuzreagierten mit GLP-1 und 1 Probe zeigte in vitro einen neutralisierenden Effekt. Die HbA1c-Veränderungen betrugen 0,4; 0,8; -1,4 & -1,9% über 78 Wochen.

Nach 26 Wochen unter EXE hatten 113/185 Patienten (61,1%) Antikörper gegen EXE (Range: 2,4–60,2% B/T); 5 Proben kreuzreagierten mit GLP-1 und 12 Proben hatten in vitro eine neutralisierende Wirkung. EXE-Patienten mit hohen Antikörpertitern (>20% B/T) zeigten eine geringere HbA1c-Reduktion (-0,5%, N=47) als Patienten mit niedrigen Titern (-1,0%, N=132). Die Patienten mit den höchsten EXE-Antikörpertitern (>50% B/T, N=6) erreichten nur eine HbA1c-Reduktion von -0,1%.

Nach der Umstellung von EXE auf LIRA in Woche 26 wurden bei 90/181 Patienten (49,7%) in Woche 40 und bei 25/143 Patienten (17,5%) in Woche 78 Antikörper gegen EXE nachgewiesen. EXE-Antikörper-positive Patienten hatten geringfügig höhere HbA_1c-Verbesserungen in Woche 40 und 78 als EXE-Antikörper-negative Patienten, was darauf hinweist, dass EXE-Antikörper keine Auswirkung auf die Wirksamkeit von LIRA haben. Nur 4/134 Patienten (3,0%), die für ein Jahr von EXE auf LIRA umgestellt wurden, hatten LIRA-Antikörper.

Schlussfolgerungen: Die Häufigkeit und das Ausmaß der Antikörperbildung war unter LIRA geringer als unter EXE, sogar nach der Umstellung der Patienten von EXE auf LIRA. Hohe EXE-Antikörpertiter beeinflussten die glykämische Wirkung von EXE. EXE-Antikörper, die bis zu 1 Jahr nach der Umstellung auf LIRA messbar waren, hatten keine Auswirkung auf die Wirksamkeit einer Therapie mit LIRA.