Toll-like Rezeptor 4 als Regulator des Energiestoffwechsels in der spontan diabetischen nicht-obesen diabetischen Maus

Fragestellung: Die Progression der Betazell-gerichteten (Auto-)Immunreaktivität, die zur Manifestation des Typ 1 Diabetes (T1D) führt, wird von Faktoren beeinflusst, die mit einer erhöhten Fettgewebsmasse und einer damit verbundenen Störung des Energiestoffwechsels einhergehen. Die Aufklärung der zugrunde liegenden Mechanismen könnte wesentlich zur Entwicklung von Strategien beitragen, um die Funktion und das Überleben von autologen Betazellen diabetes-prädisponierter Menschen zu sichern. Da frühere Studien zeigten, dass der Toll-like Rezeptor 4 (TLR4), ursprünglich als Rezeptor für bakterielles Lipopolysaccharid auf natürlichen Immunzellen beschrieben, an der Entwicklung von Autoimmunerkrankungen beteiligt ist, untersuchten wir den Effekt von TLR4 auf den Energiestoffwechsel der spontan diabetischen nicht-obesen diabetischen (NOD) Maus.

Methodik: Spontan diabetische NOD Mäuse einer TLR4-defizienten Sublinie wurden untersucht. In weiblichen normoglykämischen TLR4-exprimierenden (T4^+/+) und TLR4-defizienten (T4^-/-) Tieren wurde von der 7. bis zur 22. Lebenswoche die Entwicklung des Körpergewichts und die Futteraufnahme verfolgt. In ca. 20 Wochen alten Tieren wurde in einem modularen System zur automatisierten Erfassung des Bewegungsverhaltens und physiologischer Parameter (Phenomaster, TSE Systems GmbH, Bad-Homburg) eine metabolische Phänotypisierung, einschließlich Kalorimetrie und Bestimmung der physischen Aktivität vorgenommen.

Ergebnisse: Im Vergleich zu TLR4-exprimierenden NOD Mäusen (T4^+/+) weisen TLR4-defiziente Tiere (T4^-/-) neben einer beschleunigten Insulitis und Diabetesentwicklung eine raschere Körpergewichtsentwicklung auf. Dies ist über einen Zeitraum von 14 Wochen nicht mit vermehrter Futteraufnahme verbunden. Normoglykämische Tiere zeigen einen vergleichbaren Energieumsatz über drei je 12-stündige Hell- (T4^+/+: 15,4±0,6kcal/(h x kg); T4^-/-: 14,5±1,3kcal/(h x kg)) und Dunkelzyklen (T4^+/+: 18,8±1,1kcal/(h x kg); T4^-/-: 17,4±1,3kcal/(h x kg)). Die physische Aktivität der Tiere, gemessen an der zurückgelegten Distanz während der Hellphase (T4^+/+: 141±39m; T4^-/-: 166±79m) und der Dunkelphase (T4^+/+: 270±103m; T4^-/-: 416±135m) ist unabhängig vom TLR4-Expressionsstatus, aber wie erwartet in der Dunkelphase in T4^+/+ und T4^-/- Mäusen erhöht (p<0,05). Jedoch haben T4^-/- Mäuse einen geringeren respiratorischen Quotienten (RQ, VCO₂/VO₂) sowohl in der Hell- (T4^+/+: 0,94±0,03; T4^-/-: 0,85±0,05; p<0,05) als auch in der Dunkelphase (T4^+/+: 1,01±0,04; T4^-/-: 0,91±0,03; p<0,01).

Schlussfolgerung: Selektive TLR4-Defizienz hat bei der NOD Maus keinen Effekt auf den Energieumsatz und die physische Aktivität, beschleunigt aber die Körpergewichtsentwicklung und begünstigt die Fett- gegenüber der Kohlenhydratoxidation. Diese Beobachtungen weisen auf eine Beteiligung von TLR4-abhängigen Mechanismen an der Regulation oxidativer Prozesse hin.