Regulation der Glucosehomöostase im Skelettmuskel durch den Transkriptionsfaktor Prep1

Fragestellung: Der Skelettmuskel spielt eine zentrale Rolle in der Glucose- und Energiehomöostase, einem Prozess, der im Metabolischen Syndrom gestört ist. Der stark im Muskel exprimierte Transkriptionsfaktor Prep1 wurde in genomweiten Assoziationsstudien als ein Gen identifiziert, das mit einem erhöhten Körperfettgehalt assoziiert ist. Kürzlich wurde gezeigt, dass in Prep1-hypomorphen Mäusen (nur 2% der Prep1-Expression von Wildtypen), die Insulinsensitivität deutlich erhöht war. Die Rolle des Skelettmuskels sowie die daran beteiligten molekularen Ursachen sind Gegenstand dieser Studie.

Methodik: Zur Untersuchung der Glucosehomöostase bei Prep1-heterozygoten Mäusen wurde ein Glucosetoleranztest (GTT) mittels ip Applikation der Glucose (2mg/g) in 16 Wochen alten Mäusen durchgeführt. Mittels Westernblot-Analyse bzw. quantitativer Realtime-PCR wurde die Regulation verschiedener Stoffwechselwege im Muskel untersucht.

Ergebnisse: Heterozygote Prep1-Mäuse zeigten im Alter von 16 Wochen eine signifikant verbesserte Glucosehomöostase (26800±2243 vs. 21153±956; p=0,02) im Vergleich zu Wildtypgeschwistern. Westernblot-Analyse der Muskelextrakte zeigte eine deutliche Genotyp-abhängige Zunahme der PGC-1α-Expression mit der höchsten Expression in den hypomorphen Mäusen. Damit konsistent ist die erhöhte Expression der ebenfalls an der Regulation des Muskelstoffwechsels beteiligten Proteindeacetylase Sirtuin1 (SIRT1).

In mehreren Modellen mit langfristig erhöhter PGC-1α-Expression wurde eine vermehrte Ausprägung oxidativer Muskelfasertypen beschrieben, die in der Regel mit einer verbesserten Glucosehomöostase einhergeht. Eine Untersuchung der Muskelfasertypen spezifischen Formen der Myosin-Heavy-Chain (MHC)-Proteine ergab jedoch eine deutliche Abnahme beider Isoformen (slow und fast MHC) im Soleus-Muskel der hypomorphen Prep1-Mäuse. Dies ging einher mit einer verstärkten Aktivierung von FoxO1 und einer erhöhten Expression der am MHC-Abbau beteiligten Ubiquitin-Ligase Atrogin1.

Schlussfolgerungen: Die verbesserte Glucosehomöostase in Mäusen mit reduzierter Prep1-Expression geht einher mit der erhöhten Expression der metabolischen Masterregulatoren PGC-1α und SIRT1. Deren Aktivierung führt zu vorteilhaften metabolischen Anpassungen im Muskel (z.B. Mitochondrienbiogenese und erhöhte Insulinsensitivität) wie sie auch nach körperlicher Aktivität oder kalorischer Restriktion zu beobachten sind. Die verminderte Expression der MHC-Proteine wurde bereits in einem Modell chronisch erhöhter SIRT1-Expression beschrieben und geht wahrscheinlilch auf verstärkten proteosomalen Abbau durch die Ubiquitin-Ligase Atrogin1 zurück. Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse als Konsequenz einer verminderten Prep1-Expression eine koordinierte Regulation von PGC-1α und SIRT1 im Muskel, die zu einer verbesserten Glucosehomöostase führen. Dies macht Prep1 zu einem viel versprechenden Ansatzpunkt für künftige Therapieformen zur Behandlung von Störungen im Glucosestoffwechsel.