Foxo1 regulierte Transkription im ZNS beeinflusst die Spontanaktivität, die fettfreie Masse und die Insulinsensitivität im Mausmodell

Fragestellung: Die Insulin-regulierten Foxo-Transkriptionsfaktoren sind an der Steuerung des Energiehaushaltes, der Nahrungsaufnahme sowie möglicherweise bei der Insulin-vermittelten Steigerung der kognitiven Leistungsfähigkeit beteiligt und könnten ein wesentliche Rolle bei der Entstehung Diabetes-assoziierter neurodegenerativen Erkrankungen spielen. Um die neuronale Funktion von Foxo1 näher zu untersuchen wurden zwei transgene Mauslinien generiert, die entweder Neuronen-spezifisch eine dominant negative (Foxo1DN) bzw. eine konstitutiv aktive Form von Foxo1 (Foxo1ADA) exprimieren.

Methodik: Diese transgenen Mauslinien (Foxo1DN, Foxo1ADA) wurden bezüglich ihres Wachstums, Überlebens (Kaplan-Maier Analyse), Energieumsatzes (indirekte Kalorimetrie) und ihre Spontanaktivität sowie auf ihre Körperzusammensetzung untersucht und mit WT Tieren verglichen. Des Weiteren wurden die Motorik (RotaRod Test) und das Explorationsverhalten (Open Field/Elevated-O-Maze) analysiert. Zur Charakterisierung des Glukosemetabolismus wurden Insulin- und Glukosetoleranztests durchgeführt.

Ergebnisse: Weder Foxo1DN noch Foxo1ADA zeigen bis 60 Wochen eine verglichen mit WT Mäusen erhöhte Mortalität. Zwischen Foxo1DN und WT Mäusen ergab sich kein signifikanter Unterschied bezüglich des Körpergewichtes. Hingegen weisen Foxo1ADA Mäuse im Vergleich zum WT ein signifikant geringeres Körpergewicht auf (32,3±1,46 vs. 36,1±0,9g, Alter: 56 Wochen). In computertomographischen Untersuchungen zeigte sich, dass der Unterschied im Körpergewicht von Foxo1ADA verglichen mit WT durch eine signifikant verringerte fettfreie Masse zustande kommt (20,93±0,68 vs. 24,53±0,94g, P<0,01). Foxo1ADA Mäuse verglichen mit WT zeigten eine deutlich vermehrte Spontanaktivität während der Nachtphase nicht jedoch über Tag. Mithilfe von Untersuchungen im Open Field und Elevated-O-Maze konnte ein verändertes Explorationsverhalten der Foxo1DN und Foxo1ADA Tiere ausgeschlossen werden. Analyse der Motorik im RotaRod-Test ergaben keine signifikanten Unterschiede zwischen den untersuchten Genotypen. Ebenso konnten keine Unterschiede bei der Wasser- und Futteraufnahme festgestellt werden. Während für Foxo1DN Mäuse keine Veränderung der Glukosehomöostase festgestellt werden konnte, zeigen Foxo1ADA Männchen eine signifikant höhere Insulinsensitivität in Insulintoleranztests obwohl diese Tiere eine signifikant niedrigere fettfreie Masse haben.

Schlussfolgerung: Eine Aktivierung der Foxo1-vermittelter Transkription (Expression von Foxo1ADA) in Neuronen steigert die periphere Insulinsensitivität trotz der Entwicklung einer geringeren fettfreier Masse im Mausmodell. Eine Inhibition der Foxo1 mediierten Transkription (Expression von Foxo1DN) im Zentralen Nervensystem verändert die Glukosehomöostase hingegen nicht.