Diabetologie und Stoffwechsel 2011; 6 - FV72
DOI: 10.1055/s-0031-1277343

Zelluläre Mechanismen der Lipid-induzierten Insulinresistenz im Skelettmuskel des Menschen

J Szendrödi 1, 2, T Yoshimura 3, E Phielix 1, M Marcucci 3, D Zhang 3, S Baudot 1, C Führer 1, C Herder 1, P Nowotny 1, GI Shulman 3, M Roden 1, 2
  • 1Deutsches Diabetes-Zentrum, Düsseldorf, Germany
  • 2Heinrich-Heine Universitätsklinikum, Klinik für Stoffwechselkrankheiten, Düsseldorf, Germany
  • 3Howard Hughes Medical Institute, Yale University School of Medicine, Departments of Medicine and Cellular & Molecular Physiology, New Haven, United States

Fragestellung: Hyperkalorische, fettreiche Ernährung trägt wesentlich zur Entstehung von Insulinresistenz und Typ-2 Diabetes bei. Als Ursachen der muskulären Insulinresistenz werden dabei die subklinische Entzündung mit Freisetzung von Adipozytokinen, die Speicherung von intramyozellulären Lipidmetaboliten [Ceramide, Diacylglyzerole (DAGs)] und die mitochondriale Dysfunktion diskutiert. Wir untersuchten diese Mechanismen am Menschen anhand des Modells der akuten Lipid-induzierten Insulinresistenz.

Methodik: Bei jungen, gesunden Probanden (n=16, 11m/5f, 30±5 Jahre, BMI: 23,5±2,2kg/m2) wurden einmal eine Lipidinfusion (Intralipid) und einmal eine Glyzerolinfusion (0–390min) mit einem hyperinsulinämisch-euglykämischer Clamp (240–390min) und Muskelbiopsien (-30, 150, 240min) durchgeführt. Es wurden Plasmakonzentrationen von Adipozytokinen (TNFα, IL-6, sICAM, Adiponectin, RBP-4, FGF-2) und intramuskuläre Konzentrationen von DAG und Ceramiden sowie Expression/Aktivität von DAG-sensiblen Protein Kinase C-Isoformen (PKC ((Theta)), ε, Δ, b), und die mitochondriale Funktion bestimmt.

Resultate: Lipidinfusion bewirkte Insulinresistenz (M-Wert: 3,7±0,6 vs. Glyzerol: 10,9±1,4 [mg/(kg.min)], P<0,000001). Bereits zuvor (150min) stieg der muskuläre DAG-Gehalt um ˜110% (P<0,005) an und blieb erhöht (240min: ˜40%, P<0,05). Erst später (240min) nahm die PKC((Theta))-Aktivität um 64% zu (P<0,005). Im Gegensatz dazu war kein Anstieg der muskulären Ceramide oder anderer PKC-Isoformen nachweisbar. Die Serumkonzentrationen von Adipozytokinen, die oxidative Kapazität und Enzymaktivitäten der mitochondrialen Atmungskette blieben ebenso unverändert.

Schlussfolgerungen: Diese Daten unterstützen die Hypothese, dass die Lipid-induzierte Insulinresistenz über DAG und nachfolgende PKC((Theta))-Aktivierung vermittelt wird. Subklinische Inflammation oder Mitochondriendysfunktion sind im Skelettmuskel an der Entstehung von Lipid-induzierter Insulinresistenz nicht beteiligt.