Adipöse ob/ob Mäuse weisen eine mitochondriale Dysfunktion in Langerhansschen Inseln, Leber und Fettgewebe auf

Fragestellung: Mitochondrien bilden in der Zelle ein dynamisches tubuläres Netzwerk, welches durch ständige Fusions- und Teilungsprozesse aufrechterhalten wird. Während das Protein Optic atrophy 1 (OPA1) und die Mitofusin homologen Proteine Mfn1 und Mfn2 Fusionsprozesse vermitteln, regulieren Fis1 und das Dynamin-Related Protein1 (Drp1) die Teilung. Ein fragmentiertes mitochondriales Netzwerks als auch eine herabgesetzte mitochondriale Dynamik werden als begünstigende Faktoren bei der Manifestation eines Typ 2 Diabetes mellitus diskutiert. Dabei wird Fis1 eine Schlüsselfunktion zugesprochen. Daher war es das Ziel dieser Studie, das mitochondriale Netzwerk und die mitochondriale Funktion in Langerhansschen Inseln und insulinsensitiven Organen von adipösen ob/ob Mäusen zu untersuchen.

Methodik: Aus adipösen ob/ob Mäuse (B6.V-lepob) und normalgewichtigen Kontrolltiere (C57BL/6J) wurden Langerhanssche Inseln isoliert und zudem Leber, Pankreas, Muskel und Fettgewebe entnommen. Die Genexpression wurde durch quantitative Real-Time PCR, die Expression auf Proteinebene mittels Western Blot und Immunfluoreszenz analysiert. Für die Darstellung der Mitochondrien wurde MitoTracker Deep Red verwendet.

Ergebnisse: Die Genexpression von Fis1, Drp1, OPA1, Mfn1 und Mfn2 war in den Langerhansschen Inseln von adipösen ob/ob Mäusen im Vergleich zu Kontrollmäusen um bis zu 90% verringert, was auf eine reduzierte Mitochondriendynamik hinweist. Immunhistochemisch konnte nachgewiesen werden, dass die Fis1 Expression in den Beta-Zellen der Langerhansschen Inseln von ob/ob Mäusen vermindert ist. Die Gen- und Proteinexpression von Fis1 war auch in der Leber der ob/ob Mäuse vermindert, während Drp1 verstärkt exprimiert wurde. Da beide Proteine sich in ihrer Funktion nicht ersetzen können, sollten mitochondriale Teilungsprozesse in der Leber von ob/ob Mäusen beeinträchtigt sein. Dies konnte durch die mikroskopische Analyse des Mitochondriennetzwerkes bestätigt werden. Die homogene mitochondriale Struktur der Kontrollmäuse war bei adipösen ob/ob Mäusen nicht detektierbar. Während die Gen- und Proteinexpression von Fis1 im Fettgewebe der ob/ob Mäuse ebenfalls signifikant vermindert war, konnte im Muskel nur eine leichte Abnahme detektiert werden. Interessanterweise konnte eine verminderte Proteinexpression der Atmungskettenkomplexe und der ATP-Synthase in Leber und Fettgewebe, nicht aber im Muskel von ob/ob Mäusen nachgewiesen werden.

Schlussfolgerung: Die Mitochondriendynamik ist in den Langerhansschen Inseln, sowie in Leber und Fettgewebe der adipösen ob/ob Mäuse vermindert. Ebenfalls zeigte sich eine Reduktion der Atmungskettenkomplexe in Mitochondrien der Leber und des Fettgewebe im Vergleich zu Kontrollmäusen. Eine mitochondriale Dysfunktion konnte somit in den adipösen ob/ob Mäusen nachgewiesen werden. Diese könnte Grundlage für die Manifestation eines Typ 2 Diabetes mellitus sein.