Clomifenstimulation in der Praxis

Kernaussagen

• Clomifen ist nach wie vor das Medikament der ersten Wahl zur Ovulationsinduktion bei anovulatorischer Infertilität und auch PCOS. Eine zusätzliche Indikation bei ovulatorischen Zyklen besteht zur ovariellen Stimulation vor geplanter Inseminationstherapie.

• Üblicherweise wird mit der Einnahme einer Tablette (50 mg) vom 3.–7. Zyklustag begonnen, allerdings ist auch ein späterer Therapiebeginn im Zyklus insbesondere bei Vorliegen einer Amenorrhö und fehlendem Nachweis größerer Follikel sowie einem flachen Endometrium ohne Einschränkung des therapeutischen Erfolges möglich.

• Eine Dosissteigerung sollte bei initial fehlendem Ansprechen maximal auf 150 mg über 5 Tage erfolgen, und die Zahl der konsekutiv durchgeführten Therapiezyklen auf maximal 6 begrenzt sein.

• Wegen der ca. 14 %igen Wahrscheinlichkeit einer polyfollikulären Reifung auch bei niedriger Clomifendosierung sollte jeder Clomifenzyklus durch ein Monitoring begleitet werden, um das Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft zu minimieren.

• Das sonografische Monitoring verbunden mit der zusätzlichen Gabe von hCG (5000 IE oder 250 µg) bei Nachweis von mindestens einem Follikel > 17 mm und die Beratung zum Konzeptionsoptimum ca. 24–36 Stunden nach hCG-Gabe ergibt eine maximale therapeutische Effektivität.

• Bei etwa 25 % der Patientinnen ist mit dem Vorliegen einer Clomifenresistenz zu rechnen. Etablierte Second-Line-Therapieoptionen sind der Übergang auf eine Gonadotropinstimulation oder das Drilling der Ovarien im Falle eines PCOS.

• Bei erhöhtem BMI kann eine Patientin mit PCOS und Clomifenresistenz das ovarielle Ansprechen durch Gewichtsreduktion und Lebensstilmodifikation signifikant verbessern.

• Bei erhöhtem BMI, PCOS und zusätzlich nachgewiesener Insulinresistenz ergibt sich die therapeutische Option für eine Metformingabe im individuellen Heilversuch.

• Der Einsatz von Aromatasehemmern scheint nach der aktuellen Studienlage äquieffektiv zu Clomifen und könnte zukünftig auch eine First-Line-Therapieoption alternativ zu Clomifen darstellen. Aktuell überwiegen allerdings die breiten Erfahrungen mit Clomifen, sodass die mögliche Indikation für Aromatasehemmer bei einer Clomifenresistenz zu sehen ist.

Literatur

• 1 Greenblatt R B et al. Induction of ovulation with MRL / 41. Preliminary report.  J Am Med Assoc. 1961;  178 101-104
• 2 Kerin J F et al. Evidence for a hypothalamic site of action of clomiphene citrate in women.  J Clin Endocrinol Metab. 1985;  61 265-268
• 3 Nawroth F. Anwendung von Clomifen zur ovariellen Stimulation.  Gynäkolog Endokrinol. 2007;  5 39-48
• 4 Thessaloniki ESHRE / ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group . Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome.  Hum Reprod. 2008;  23 462-477
• 5 Verhulst S M et al. Intra-uterine insemination for unexplained subfertility. Cochrane Database Syst Rev 2006 CD001838
• 6 Rostami-Hodjegan A et al. Monitoring plasma concentrations to individualize treatment with clomiphene citrate.  Fertil Steril. 2004;  81 1187-1193
• 7 Wu C H, Winkel C A. The effect of therapy initiation day on clomiphene citrate therapy.  Fertil Steril. 1989;  52 564-568
• 8 Farhi J, Orvieto R, Homburg R. Administration of clomiphene citrate in patients with polycystic ovary syndrome, without inducing withdrawal bleeding, achieves comparable treatment characteristics and outcome.  Fertil Steril. 2010;  93 2077-2079
• 9 NICE. Fertility: Assessment and treatment for people with fertility problems. A clinical guideline.. London: RCOG Press; 2004
• 10 Coughlan C et al. Is it safe to prescribe clomiphene citrate without ultrasound monitoring facilities?.  J Obstet Gynaecol. 2010;  30 393-396
• 11 Navot D et al. Multiple pregnancies: risk factors and prognostic variables during induction of ovulation with human menopausal gonadotrophins.  Hum Reprod. 1991;  6 1152-1155
• 12 Wilcox A J, Weinberg C R, Baird D D. Timing of sexual intercourse in relation to ovulation. Effects on the probability of conception, survival of the pregnancy, and sex of the baby.  N Engl J Med. 1995;  333 1517-1521
• 13 George K, Nair R, Tharyan P. Ovulation triggers in anovulatory women undergoing ovulation induction. Cochrane Database Syst Rev 2008 CD006900
• 14 Brown J et al. Clomiphene and anti-oestrogens for ovulation induction in PCOS. Cochrane Database Syst Rev 2009 CD002249
• 15 Hughes E et al. Clomiphene citrate for unexplained subfertility in women. Cochrane Database Syst Rev 2010 CD000057
• 16 Homburg R. Clomiphene citrate – end of an era? A mini-review.  Hum Reprod. 2005;  20 2043-2051
• 17 Imani B et al. A nomogram to predict the probability of live birth after clomiphene citrate induction of ovulation in normogonadotropic oligoamenorrheic infertility.  Fertil Steril. 2002;  77 91-97
• 18 Kyrou D et al. Luteal phase support in normo-ovulatory women stimulated with clomiphene citrate for intrauterine insemination: need or habit?.  Hum Reprod. 2010;  25 2501-2506
• 19 Erdem A et al. Impact of luteal phase support on pregnancy rates in intrauterine insemination cycles: a prospective randomized study.  Fertil Steril. 2009;  91 2508-2513
• 20 Dickey R P. The relative contribution of assisted reproductive technologies and ovulation induction to multiple births in the United States 5 years after the Society for Assisted Reproductive Technology/American Society for Reproductive Medicine recommendation to limit the number of embryos transferred.  Fertil Steril. 2007;  88 1554-1561
• 21 Richter K S et al. Relationship between endometrial thickness and embryo implantation, based on 1294 cycles of in vitro fertilization with transfer of two blastocyst-stage embryos.  Fertil Steril. 2007;  87 53-59
• 22 Kolibianakis E M et al. Endometrial thickness cannot predict ongoing pregnancy achievement in cycles stimulated with clomiphene citrate for intrauterine insemination.  Reprod Biomed Online. 2004;  8 115-118
• 23 Gerli S et al. Use of ethinyl estradiol to reverse the antiestrogenic effects of clomiphene citrate in patients undergoing intrauterine insemination: a comparative, randomized study.  Fertil Steril. 2000;  73 85-89
• 24 Bromer J G, Aldad T S, Taylor H S. Defining the proliferative phase endometrial defect.  Fertil Steril. 2009;  91 698-704
• 25 Vlahos N F, Economopoulos K P, Creatsas G. Fertility drugs and ovarian cancer risk: a critical review of the literature.  Ann NY Acad Sci. 2010;  1205 214-219
• 26 Jensen A et al. Use of fertility drugs and risk of ovarian cancer: Danish Population Based Cohort Study.  Brit Med J. 2009;  338 b249
• 27 Rossing M A et al. Ovarian tumors in a cohort of infertile women.  N Engl J Med. 1994;  331 771-776
• 28 Palomba S, Falbo A, Zullo F. Management strategies for ovulation induction in women with polycystic ovary syndrome and known clomifene citrate resistance.  Curr Opin Obstet Gynecol. 2009;  21 465-473
• 29 Farquhar C et al. Laparoscopic “drilling” by diathermy or laser for ovulation induction in anovulatory polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2005 CD001122
• 30 Ganesh A et al. Comparison of letrozole with continuous gonadotropins and clomiphene-gonadotropin combination for ovulation induction in 1387 PCOS women after clomiphene citrate failure: a randomized prospective clinical trial.  J Assist Reprod Genet. 2009;  26 19-24
• 31 Tang T et al. Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for women with polycystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility. Cochrane Database Syst Rev 2010 CD003053
• 32 Johnson N P et al. PCOSMIC: a multi-centre randomized trial in women with PolyCystic Ovary Syndrome evaluating Metformin for Infertility with Clomiphene.  Hum Reprod. 2010;  25 1675-1683
• 33 Palomba S et al. Six weeks of structured exercise training and hypocaloric diet increases the probability of ovulation after clomiphene citrate in overweight and obese patients with polycystic ovary syndrome: a randomized controlled trial.  Hum Reprod. 2010;  25 2783-2791
• 34 Begum K S, Sachchithanantham K, De Somsubhra S. Maternal obesity and pregnancy outcome.  Clin Exp Obstet Gynecol. 2011;  38 14-20
• 35 Norman R J et al. Relative risk of conversion from normoglycaemia to impaired glucose tolerance or non-insulin dependent diabetes mellitus in polycystic ovarian syndrome.  Hum Reprod. 2001;  16 1995-1998
• 36 He D, Jiang F. Meta-analysis of letrozole versus clomiphene citrate in polycystic ovary syndrome.  Reprod Biomed Online. 2011; 
• 37 Abu Hashim H, Shokeir T, Badawy A. Letrozole versus combined metformin and clomiphene citrate for ovulation induction in clomiphene-resistant women with polycystic ovary syndrome: a randomized controlled trial.  Fertil Steril. 2010;  94 1405-1409
• 38 Abdellah M S. Reproductive outcome after letrozole versus laparoscopic ovarian drilling for clomiphene-resistant polycystic ovary syndrome.  Int J Gynaecol Obstet. 2011;