Hintergrund: Der Hedgehog Signalweg (Hh) ist, ähnlich wie der Wnt/ß-Catenin Signalweg, für die
Embryonalentwicklung und Gewebsdifferenzierung unabdingbar. Funktionen im adulten
Gewebe, speziell in der Leber, konnten bis dato für das ß-Cateinin-Signaling beim
Stickstoff- und Glucosemetabolismus gezeigt werden (1,2). Da der Hh Signalweg evolutionär
konserviert eng mit der Kontrolle des Körperfetts verbunden ist (3,4), haben wir versucht,
den Einfluss des Hh Signalwegs auf den Lipidmetabolismus in der adulten Leber aufzuklären.
Methoden: Ein konditionales, hepatozyten-spezifisches Knockout Mausmodell für Smoothened (Smo)
wurde generiert. Nach Aktivierung der Cre-Rekombinase in 8 Wochen alten Mäusen durch
Doxycyclin konnte ein vollständiger KO von Smo erzielt werden (Smo-KO Maus). Nicht
aktivierte Geschwister dienten als Kontrollen (WT). Veränderungen im Lipidstoffwechsel
wurden mittels „Genearrays“, RT-PCR, Gli siRNA und Immunhistochemie untersucht. Ergebnisse: Smo-KO führte nach wenigen Tagen zu einer macrovesiculären Steatose in der Leber.
Gleichzeitig verloren die Tiere in 35 T ca. 25% des Körpergewichts. Ursache der Steatose
ist eine Absenkung der Transkriptionsfaktoren (TF) Gli1 und Gli3. Insbesondere der
Verlust von Gli3 führt zur verstärkten Expression von zentralen TFs der Lipogenese,
z.B. Ppar-α, Ppar-γ und Srebp1. Die resultierende Steigerung von Schlüsselenzymen
der Lipogenese konnte auf mRNA und Protein-Ebene gezeigt werden. Im Falle der FAS
veränderte sich auch die Zonierung. Kultivierte Smo-KO Hepatocyten zeigten eine gesteigerte
Synthese von freien Fettsäuren und Triglyceriden, besonders unter hoher Glucose. Obwohl
VLDL gesteigert war, kam es zur massiven Akkumulation von Triglyceriden in der Leber.
Schlussfolgerung: Die Ergebnisse zeigen, dass der Hh Signalweg in der adulten Leber ein Netzwerk der
wichtigsten lipogenetischen TFs und Enzyme kontrolliert. Störungen führen unabhängig
von nutritiven Einflüssen zu einer hepatischen Steatose.
Literatur:
1. Gebhardt & Hovhannisyan, Dev. Dyn. 239,45-55 (2010).2. P. Chafey et al., Proteomics
9, 3889-3900 (2009).3. Sue et al., Cell Metabol. 3, 25-34 (2006).4. Pospisillik et
al., Cell 140, 148-160 (2010).
