RORγt – ein notwendiger Transkriptionsfaktor für Kolitis-assoziierte Tumorgenese

Einleitung: T-Helfer (Th)-Lymphozyten und die von ihnen produzierten Zytokine spielen eine wesentliche Rolle in der Pathogenese von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen. Im Verlauf dieser Entzündungsreaktionen kommt insbesondere IL-17A eine pathogenetische Bedeutung zu. Der nukleäre Hormonrezeptor retinoic acid receptor-related orphan receptor γt (RORγt) ist verantwortlich für die Differenzierung von naiven Th-Zellen zu Th17-Zellen.

Ziele: Ziel dieser experimentellen Untersuchung war es, den Einfluss des Transkriptionsfaktors RORγt auf die Entwicklung einer intestinalen Entzündungsreaktion und die Ausbildung von Kolitis-assoziierten Tumoren zu untersuchen.

Methodik: Für die Versuche wurden RORγt-defiziente C57BL/6J (RORγt^–/–) und Wildtyp C57BL/6J (WT) Mäuse verwendet. Die Induktion einer chronischen Kolitis mit intestinaler Tumorgenese erfolgte durch einmalige Injektion von Azoxymethan (AOM, 15mg/kg) i.p. und konsekutive Gabe von 1,5% DSS im Trinkwasser für 3 mal 7 Tage in einem 6-wöchigen Zeitraum. An Tag 42 wurde das Kolon entfernt und hinsichtlich der Zytokinproduktion von Th-Lymphozyten, der Anzahl der Tumorknoten im Kolon und des Tumormilieus aufgearbeitet.

Ergebnis: Wir konnten zeigen, dass die Gabe von drei Zyklen 1,5% DSS im Trinkwasser zur Ausbildung einer chronischen Kolitis in WT und in RORγt^–/–Mäusen führte. Kombiniert mit AOM-Injektion entwickelten WT Mäuse nach Ablauf von 6 Wochen multiple exophytisch wachsende Tumorknoten im Kolon. Im Gegensatz dazu war die Anzahl der Tumorknoten bei RORγt^–/– Mäusen signifikant in Anzahl und Größe reduziert. Die chronische Kolitis in WT Mäusen ging mit einer Th17-Entzündungsreaktion und ausgeprägter IL-17A-Produktion einher, wohingegen sie in RORγt^–/–Mäusen von IFN-γ-produzierenden Th1-Lymphozyten bedingt wurde. Zusätzlich zu den Veränderungen des Zytokinmilieus im Tumorbereich konnten wir bei der Verteilung von regulatorischen T-Zellen eine signifikante Abnahme von Foxp3⁺ Zellen im Kolon von RORγt^–/– Mäusen im Vergleich zu WT Mäusen nachweisen.

Schlussfolgerung: Diese Untersuchungen zeigen eine zentrale Bedeutung des immunologischen Milieus für die Entwicklung einer Kolitis-assoziierten Tumorgenese. Die RORγt-abhängige Induktion einer Th17-Entzündungsreaktion ist die Grundlange für Tumorgenese im Intestinum.