HDAC-inhibitorische und Antitumorwirkung von Resveratrol beim Kolon- und Hepatozellulären Karzinom

Fragestellung: Epigenetische Wirkstoffe rücken zunehmend in den Fokus innovativer Therapiekonzepte der klinischen Onkologie. Insbesondere Inhibitoren der zellulären Histondeacetylase (HDAC) weisen das Potenzial für ein breites Anwendungsspektrum bei gleichzeitig geringer Toxizität auf; daher wird aktuell intensiv nach neuen Substanzen gesucht, die eine HDAC-inhibitorische Aktivität aufweisen. Resveratrol, ein Alkohol aus der Gruppe der Polyphenole, interagiert mit vielen intrazellularen Zielstrukturen und war somit Ausgangspunkt dieser in vitro und in silico Untersuchung.

Methoden: Als Modell wurden humane Hepatomzelllinien (HepG2, Hep3B, HuH7), humane Kolorektale Karzinomzelllinien (HCT116, Caco2, LT97) und primäre humane Hepatozyten (PHH) von verschiedenen Spendern eingesetzt. Resveratrol wurde durch Docking-Analysen, HDAC-Inhibitor-Assays, HDAC-Profiling-Assays, Acetylierungs-Assays, SRB-Viabilitäts-Testung, Real-Time-Cell-Monitoring und LDH- und GOT-Bestimmungen charakterisiert.

Ergebnisse: Resveratrol zeigte sowohl in den zellfreien Screening-Assays, als auch in der Docking-Analyse eine starke HDAC-inhibitorische Wirkung. Diese resultierte in einer stark erhöhten Acetylierung der Histonkomplexe H3 und H4 in den Tumorzellen. Alle untersuchten Tumorzelllinien wiesen schon bei niedrigen Konzentrationen an Resveratrol (5–10µM) eine erheblich verminderte Vitalität auf. Der Rückgang der Zellproliferation und der zytotoxische Effekt konnten durch eine Echtzeit-Überwachung der getesteten Zelllinien mit unterschiedlichen Konzentrationen bestätigt werden. Gleichzeitig zeigten humane primäre Hepatozyten von verschiedenen Spendern keine Toxizität unter der Behandlung von Resveratrol, selbst bei den höchsten untersuchten Konzentrationen mit 50–100µM.

Schlussfolgerung: Resveratrol konnte erfolgreich als neuer HDAC-Inhibitor identifiziert werden. Dabei zeigte Resveratrol eine ausgesprochen starke antiproliferative Wirkung auf Tumorzelllinien, während nicht maligne primäre humane Hepatozyten eine gute Verträglichkeit aufwiesen. Es stellt sich somit die Frage, inwiefern Resveratrol supportiv oder ergänzend zu etablierten Therapieverfahren bei den untersuchten Tumorerkrankungen klinisch eingesetzt werden kann.