Die Verwendung gentechnisch modifizierter mesenchymaler Stammzelllinien zur gezielten Suizidgentherapie des hepatozellulären Karzinoms

Einleitung: Mesenchymale Stammzellen (MSC) beteiligen sich an verschiedenen Prozessen des malignen Tumorwachstums, wie in bestimmten Tumorentitäten gezeigt werden konnte. Es konnte dargelegt werden, dass körpereigene Stammzellen in den wachsenden Tumor „homen“ und dort die Tumorprogression und Metastasenbildung vorantreiben. Sie beteiligen sich nach Differenzierung zum einen an der Tumorangiogenese und zum anderen unterstützen sie das Tumorstroma.

Ziele: Es soll die Fähigkeit von MSC untersucht werden, nach systemischer Verabreichung zu hepatozellulären Karzinomen (HCC) migrieren und integrieren zu können. Die mögliche Integration der MSC in den Tumor und ihre anschließende Differenzierung soll dann zur Überbringung eines gentechnisch in die MSC eingebrachten Suizidgens zur Therapie des HCC genutzt werden.

Methodik: Es wurden verschiedene mesenchymale Stammzelllinien entwickelt, die durch gentechnische Modifikation zur Expression von Reporter- oder Suizidgenen (RFP bzw. HSV-Tk) unter Kontrolle von gewebespezifischen Promotern (Tie-2 bzw. CCL5 (RANTES)) befähigt sind. Diese wurden in einem orthotopen, murinen Tiermodell zum HCC tumortragenden Tieren intravenös injiziert.

Ergebnis: Die intravenös injizierten MSC konnten mittels immunohistochemischer Anfärbung des Reporterproteins im Tumorgewebe nachgewiesen werden. Dies beweist zum einen die Migrationsfähigkeit der MSC zum HCC in vivo als auch die Funktionalität der verwendeten Genkonstrukte. Außerdem konnte gezeigt werden, dass es in den injizierten MSC nach Migration in das Karzinom zur Aktivierung der Promoter Tie-2 und RANTES kam, was wiederum für eine Beteiligung der MSC an Angiogenese und am Tumorstroma spricht. Die Injektionen von suizidgentragenden MSC und Ganciclovir führten zu einer signifikanten Reduktion des Tumorwachstums.

Schlussfolgerung: MSC eignen sich durch ihr Migrationsverhalten und ihr Differenzierungspotential zur Überbringung eines Suizidgens in das HCC. Diese Therapie kann das Tumorwachstum effektiv inhibieren. Als besonders verheißungsvoll könnte sich dieses Therapiekonzept in Kombination mit den zum Bridging angewandten ablativen Verfahren herausstellen. Es könnte durch den hierfür geschaffenen, arteriellen Zugangsweg eine große Menge an MSC direkt in den Tumor appliziert werden.