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DOI: 10.1055/s-0030-1262013
BOLERO: Ein internationales Phase III-Studienprogramm zur Behandlung des HER2/neu-positiven (BOLERO 1/3) und ER-positiven (BOLERO 2) metastasierten Mammakarzinoms mit dem mTOR-Inhibitor RAD001 (Everolimus)
Hintergrund: Die Serin-/Threoninkinase mTOR ist dem PI3K/AKT-Signalweg nachgeschaltet und an der Regulation von Proliferation, Angiogenese und Metabolismus beteiligt. Sie nimmt in der Signaltransduktion beim Mammakarzinom eine Schlüsselfunktion ein. RAD001 (Everolimus) ist ein oral verfügbarer mTOR-Inhibitor. In präklinischen und klinischen Studien konnten bei verschiedenen Tumorentitäten viel versprechende Daten zu RAD001 als Monotherapie und in Kombination mit Chemotherapeutika und zielgerichteten Therapien gesammelt werden.
Rationale: RAD001 ist über die mTOR-Inhibition in der Lage, beim HER2-positiven metastasierten Mammakarzinom Resistenzmechanismen gegen Trastuzumab, die z.B. durch PI3K-Mutationen oder den Verlust des PTEN-Suppressorgens zu einer Überaktivierug von mTOR führen, zu überwinden. In Phase I/II-Studien an stark vorbehandelten Patientinnen mit Resistenz gegen Trastuzumab wurden mit RAD001 in Kombination mit Trastuzumab und Paclitaxel bzw. Vinorelbin Ansprechraten von bis zu 36% und Tumorkontrollraten >80% erzielt. Bei ER-positiven Patientinnen mit einer Resistenz unter endokriner Therapie kommt es durch Crosstalks miteinander verbundener Signalwege ebenfalls häufig zu einer Überaktivierung des mTOR-Signalwegs, der durch RAD001 inhibiert wird. In einer neoadjuvanten Studie konnte das Ansprechen auf Letrozol durch RAD001 signifikant erhöht werden.
Studienprogramm: Im Rahmen des BOLERO-Programms wird in 3 Studien mit weltweit ca. 2000 Patientinnen die Wirksamkeit und Sicherheit von RAD001 beim HER2-positiven und beim Hormonrezeptor-positiven metastasierten Mammakarzinom untersucht.
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BOLERO 1: RAD001 10mg 1×tgl. / Paclitaxel q1w / Trastuzumab q1w als Erstlinientherapie bei HER2-positiven Patientinnen
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BOLERO 2: RAD001 10mg 1×tgl. / Exemestan bei Patientinnen mit Progression unter einem nicht-steroidalen Aromataseinhibitor
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BOLERO 3: RAD001 5mg / Vinorelbin q1w / Trastuzumab bei HER2-psoitiven Patientinnen mit Trastuzumab-Resistenz und Taxan-Vortherapie.
Ausblick: Der Studienstart des BOLERO-Programms erfolgte im Herbst 2009. In Deutschland sind >30 Zentren an den BOLERO-Studien beteiligt, die wichtige neue Erkenntnisse für die Behandlung des metastasierten HER2-positiven sowie des ER-positiven Mammakarzinoms bringen werden.