Der Einfluss von Insulin in der neonatalen Sepsis durch Gruppe B Streptokokken

Hintergrund: Gruppe B Streptokokken (GBS) sind die wichtigsten Erreger der neonatalen Sepsis bei Kindern ohne Grunderkrankung. Neben Neugeborenen haben Typ II Diabetiker ein deutlich erhöhtes Risiko an invasiven GBS Infektionen zu erkranken. Neugeborene und Typ II Diabetiker teilen eine periphere Insulinresistenz und eine wenig verstandene Dysfunktion von neutrophilen Granulozyten (PMN). In dieser Studie werden (I) der Einfluss von Insulin auf die Toll-like Rezeptor (TLR)-abhängige PMN-Antwort auf GBS und (II) intrazelluläre Schnittstellen zwischen TLR- und Insulin-Rezeptor (IR)-Signalwegen auf molekularer Ebene untersucht. Material und Methoden: Humane periphere PMN, PMN aus Mausknochenmark und RAW264.7 Mausmakrophagen (als genetisch manipulierbares In-vitro-Zellmodell) wurden mit Insulin vorinkubiert und 1) mit GBS oder synthetischen Liganden stimuliert oder 2) durch Expression der Signalintermediäre MyD88, IRAK1, TRAF6 oder TAB1/TAK1 aktiviert. Nachfolgend wurden Zytokinexpression und -freisetzung, intrazelluläre Proteinaktivierung und antibakterielle Eigenschaften (Migration, Phagozytose, Killing) analysiert. Ergebnisse: Insulin hemmt über den Insulinrezeptor die Aktivierung von Chemokinen durch GBS in PMN von Maus und Mensch ohne antibakterielle Funktionen (Chemotaxis, Phagozytose, Bildung von Sauerstoffradikalen) zu hemmen. Die Hemmung der Chemokinbildung erfolgt auf Ebene der Transaktivierung des Transkriptionsfaktors NFkappaB. Diese Hemmung durch Insulin ist für das molekulare Ziel spezifisch und erfolgt prinzipiell ligandenunabhängig. Zusammenfassung: Insulin ist ein negativer Regulator der GBS-induzierten, TLR-abhängigen Chemokinfreisetzung in neutrophilen Granulozyten. Die Hemmung erfolgt auf Ebene der Transaktivierung des Transkriptionsfaktors NFkappaB. Antibakterielle Eigenschaften der PMN bleiben dabei unbeeinflusst. Somit bildet der Insulinrezeptor ein rationales Ziel für die adjuvante Sepsistherapie.