An der Schnittstelle Infektiologie und Onkolgie: Attenuierte Salmonellen als Vehikel zur aktiven Immuntherapie in der pädiatrischen Onkologie

Der Einsatz infektiologischer Strategien zur Immuntherapie maligner Erkrankungen erlebt eine Renaissance durch den Einsatz von Bakterien als Vehikel. In diesem Zusammenhang ist die Nutzung attenuierter Salmonellen als Vehikel für die orale Immunisierung mit DNA Impfstoffen ein vielversprechender Ansatz. Der Stamm Salmonella typhimurium SL7207 trägt eine Mutation im Aro/A-Gen, welche die Biosynthese aromatischer Aminosäuren inhibiert. Die Bakterien sind daher nach Impfung im Organismus nicht vermehrungsfähig. Die mit dem Impfplasmid transduzierten Salmonellen penetrieren nach oraler Gabe die Darmmukosa und gelangen in die Peyerschen Plaques. Dort kommt es durch Lyse bzw. Phagozytose der Bakterien durch antigenpräsentierende Zellen zur Freisetzung des Plasmids und Translation des Impfantigens. Zusätzlich bieten die Salmonellen durch Lipopolysaccharide und bakterielle DNA über Aktivierung von Toll-like-Rezeptor (TLR) 4 bzw. TLR 9 einen starken Stimulus zur Induktion einer Th1-gewichteten Immunantwort. Wir haben die Wirkung dieses Systems beim Neuroblaston untersucht. Das Neuroblastom ist einer der häufigsten Tumoren des Kindesalters mit schlechter Prognose in fortgeschrittenen, metastasierten Stadien. Immuntherapie in Form aktiver Vakzinierung mit DNA-Impfstoffen gegen neuroblastomspezifische Antigene ist eines der großen Forschungsfelder zur Verbesserung von Therapie und Prognose dieses hochmalignen Tumors. Im Tierversuch konnten wir am Beispiel von DNA-Impfstoffen gegen die neuroblastomspezifischen Antigene Disialogangliosid GD2, Tyrosinhydroxylase und MYC-N die Effektivität dieses Vazinierungsroute belegen. A/J-Mäuse zeigten nach oraler Impfung mit entsprechenden, in Salmonella typhimurium SL7207 transduzierten DNA-Vakzinen die Ausbildung neuroblastomspezifischer zytotoxischer T-Zellen. Nach subkutaner Applikation der syngenen Neuroblastomzelllinie NXS2 waren Wachstum und spontane Metastasierung des Tumors bei den geimpften Tieren deutlich gemindert. Die Verwendung attenuierter Salmonellen stellt somit eine interessante Option bei der DNA-Vakzinierung gegen tumorspezifische Antigene dar.