Expression von Surfactantproteinen und Enzymen der Surfactantlipidsynthese – Rekombinanter Keratinozytenwachstumsfaktor als Alternative zu Glucocorticoiden

Hintergrund: Surfactant ist ein Lipoproteinkomplex aus Phospholipiden und Proteinen (SP-A bis -D). Hauptphospholipide sind Phosphatidylcholine, deren Fettsäurebausteine aus Triglyceridspeichern der Lunge stammen oder aus exogenen Fettsäuren und Kohlenhydraten synthetisiert werden. Betamethason (BM) wird zur „Reifung“ des pulmonalen Surfactantsystems bei Frühgeborenen systemisch angewandt, wirkt jedoch katabol. BM wirkt teilweise über die Expression von Keratinozytenwachstumsfaktor (KGF, FGF-7) durch Fibroblasten. Rekombinanter humaner KGF (rhKGF) wirkt spezifisch auf Typ-II-Pneumozyten (PN-II), ist nicht katabol und invers mit der Inzidenz der bronchopulmonalen Dysplasie korreliert. Es ist daher eine surfactantinduzierende und parenchymprotektive Alternative zu Glucocorticoiden in der Neonatologie. Zielsetzung: Untersuchung der Wirkung von rhKGF und BM auf die Genexpression der Surfactantproteine und der Enzyme des pulmonalen (Surfactant-)Phospholipidstroffwechsels vor (d1–3), während (d5–7) und nach (d19–21) der Alveolarisierung. Methodik: Neonatale Ratten im Alter von 1, 5 und 19 Tagen (d). Injektion von rhKGF (2×5mg/kg), BM (2×1mg/kg) oder rhKGF+BM für 2d. Nach 48h Bestimmung der Expression der Gene für SP-A bis -D, Adipocyten-Triglyceridlipase (ATGL), Lysophosphatidylcholin-Acyltransferase (LPCAT) und CGI-58, eines Aktivators der ATGL mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) und ß-Actin als house keeping-Gen. Ergebnisse: RhKGF steigerte altersunabhängig (d3-d21) die Expression von SP-B um 97–117% (P<0,001), BM nur um 42–51% (P<0,001). Die Kombination wirkte synergistisch, besonders an d3 (sacculäre Lunge, +299±5%; P<0,001). SP-C wurde durch rhKGF altersunabhängig (P>0,05) um 35–48% gesteigert, durch BM um 30–44% und durch rhKGF+BM um 74–108% (P<0,001). SP-A und -D wurden nicht beeinflusst, außer an d21 bei Kombinationsbehandlung (+44±9%). Ab d7 erhöhten rhKGF, BM und rhKGF+BM in gleichem Ausmaß (ohne synergistischen Effekt) die Expresssion von ATGL (+50–75%), LPCAT (+15–20%) und CGI-58 (+5–10%) (P<0,05)

Schlussfolgerung: RhKGF erhöhte nach Kurzzeitapplikation im Rattenmodell die Expression der Surfactantproteine, die für einen funktionellen Surfactant essentiell sind (SP-B und SP-C). Ebenso wurden die Enzyme vermehrt exprimiert, die für eine vermehrte Phosphatidylcholinsynthese essentiell sind. Die Wirkungen von rhKGF scheinen denen von Glucocorticoiden gleichwertig, ohne den Nachteil der katabolen Nebenwirkungen

Gefördert durch DFG BE 2223/2–1