Gastroenterologie up2date 2011; 7(1): 2-3
DOI: 10.1055/s-0030-1256179
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Adjuvante Chemotherapie des Pankreaskarzinoms mit Gemcitabin

Gleiche Wirkung, aber weniger Nebenwirkungen als 5-FU und Folinsäure (ESPAC3-Studie)Stefan  Böck, Volker  Heinemann
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Publication Date:
21 March 2011 (online)

Kommentar zu: Adjuvante Chemotherapie mit Fluorouracil plus Folinsäure vs. Gemcitabin nach Resektion eines Pankreaskarzinoms

Adjuvant chemotherapy with Fluorouracil plus folinic acid vs Gemcitabine following pancreatic cancer resection

Neoptolemos JP, Stocken DD, Bassi C, Ghaneh P, Cunningham D, Goldstein D, Padbury R, Moore MJ, Gallinger S, Mariette C, Wente MN, Izbicki JR, Friess H, Lerch MM, Dervenis C, Oláh A, Butturini G, Doi R, Lind PA, Smith D, Valle JW, Palmer DH, Buckels JA, Thompson J, McKay CJ, Rawcliffe CL, Büchler MW for the European Study Group for Pancreatic Cancer

Hintergrund: Pankreaskarzinome haben generell eine sehr schlechte Prognose mit 5-Jahres-Überlebensraten unter 5 %, die bei operablen Tumoren auf über 15 % ansteigen können. Eine adjuvante Chemotherapie mit Fluorouracil kann hier einen zusätzlichen Benefit bringen. J. P. Neoptolemos et al. untersuchten, wie sich Gemcitabin bei diesen Patienten auswirkt.

Methoden: Die Autoren schlossen hierzu in eine internationale, multizentrische, offene Phase-III-Studie 1088 Patienten mit primär resektablem duktalem Adenokarzinom des Pankreas ein, die sich nach der Operation einer adjuvanten Chemotherapie unterzogen. Hierzu wurden die Teilnehmer randomisiert auf 2 Gruppen verteilt und erhielten entweder Folinsäure (20 mg/m2 als intravenöser Bolus) und Fluorouracil (425 mg/m2 als intravenöser Bolus) alle 28 Tage für 5 aufeinanderfolgende Tage in 6 Zyklen (n = 551) oder Gemcitabin (1000 mg/m2 als Infusion über 30 min) einmal wöchentlich für 3 von 4 Wochen in ebenfalls 6 Zyklen (n = 537). Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben. Sekundäre Endpunkte beinhalteten Toxizität, progressionsfreies Überleben und Lebensqualität. Die Auswertung erfolgte auf der Basis einer Intention-to-treat-Analyse.

Ergebnisse: 65 Patienten (12 %) in der Fluorouracil-(FU-)Gruppe und 59 (11 %) in der Gemcitabin-Gruppe erhielten keine Chemotherapie, 301 (55 %) bzw. 323 (60 %) alle 6 Zyklen. Während einer medianen Nachbeobachtungszeit von 34,2 Monate verstarben 753 Teilnehmer (69 %), davon 388 (70 %) unter FU und 365 (68 %) unter Gemcitabin. Die mediane Überlebensdauer lag für beide Behandlungsgruppen gemeinsam bei 23,2 Monaten mit 12- und 24-Monats-Überlebensraten von 79,3 % und 48,6 %. Das mediane Überleben betrug dabei unter FU 23,0 Monate (12- und 24-Monats-Überlebensraten 78,5 % und 48,1 %) und unter Gemcitabin 23,6 Monate (12- und 24-Monats-Überlebensraten 80,1 % und 49,1 %). Das korrespondierende mediane progressionsfreie Überleben lag bei 14,1 (56,1 % und 30,7 %) und 14,3 Monaten (61,3 % und 29,6 %). 77 Patienten (14 %) unter FU berichteten über 97 ernsthafte, durch die Therapie verursachte Nebenwirkungen, unter Gemcitabin waren dies 40 (7,5 %) Patienten mit 52 Ereignissen. Bezüglich der Lebensqualität unterschieden sich beide Gruppen nicht.

Folgerung: Eine adjuvante Chemotherapie mit Gemcitabin hatte bei Patienten mit resektablem Pankreaskarzinom eine vergleichbare Wirkung wie eine Therapie mit Fluorouracil und Folinsäure bei geringerer Nebenwirkungsrate, so die Autoren.

JAMA 2010; 304: 1073 – 1081

(zusammengefasst von Dr. med. Johannes Weiß, Bad Kissingen)

Exokrines Pankreaskarzinom. In Deutschland erkranken laut Schätzungen des Robert-Koch-Instituts jährlich ca. 14 200 Patienten neu an einem Pankreaskarzinom. Dem gegenüber steht eine nahezu gleich hohe Anzahl an Sterbefällen. Ein wesentlicher Aspekt dieser ungünstigen Prognose liegt in der Tatsache begründet, dass bei 70 – 80 % der Patienten bei Erstdiagnose bereits eine fortgeschrittene, chirurgisch nicht mehr resektable Erkrankung vorliegt [1]. Der potenziell kurativen Resektion sind nur ungefähr ein Fünftel aller Patienten zuzuführen und auch nach R0- oder R1-Resektion liegt die 5-Jahres-Überlebensrate weiter unter 10 % [2]. Damit wird deutlich, dass gerade für Patienten nach chirurgischer Tumorresektion eine weitere Optimierung der perioperativen bzw. adjuvanten Therapie dringend nötig erscheint.

Perioperative Therapiestrategien. Während es derzeit für die neoadjuvante Therapie bei resektablen Tumoren keine Evidenz aus randomisierten Phase-III-Studien gibt, hat sich die adjuvante Therapie nach R0/R1-Resektion in den letzten Jahren als internationale Standardtherapie etabliert [1] [2]. In den USA wird hier traditionell weiter an der adjuvanten Radiochemotherapie festgehalten [3], in Europa hingegen hat sich seit der Veröffentlichung der Studiendaten aus der ESPAC1- und der CONKO-001-Studie die adjuvante Chemotherapie zu einem Therapiestandard entwickelt [4] [5] [6].

ESPAC1-Studie. Im Rahmen der 4-armigen ESPAC1-Studie wurden 289 Patienten zwischen Beobachtung, adjuvanter Chemotherapie (5-FU/Folinsäure Mayo-Regime-Bolusschema), adjuvanter 5-FU-basierter Radiochemotherapie und adjuvanter Radiochemotherapie, gefolgt von Chemotherapie, randomisiert. Hier zeigte sich im Rahmen eines „2 × 2 factorial Designs”, dass die adjuvante Chemotherapie mit 5-FU/Folinsäure mit einem Überlebensvorteil verbunden war: Die 5-Jahres-Überlebensrate mit Chemotherapie lag bei 21 %, ohne Chemotherapie bei 8 % (p = 0,009) [4]. Auch in der CONKO-001-Studie, die randomisiert eine 6-monatige Gemcitabin-Behandlung mit einer reinen Beobachtung nach R0/R1-Resektion verglich, konnte – unabhängig vom T- oder N-Stadium – ein signifikanter Vorteil zugunsten der Chemotherapie bezüglich der Endpunkte krankheitsfreies Überleben (13,4 vs. 6,9 Monate) und 5-Jahres-Überleben (21 % vs. 9 %) detektiert werden [5] [6].

Gemcitabin oder 5-FU/Folinsäure? Neoptolemos und Kollegen berichteten nun kürzlich bezüglich der adjuvanten Chemotherapie die finalen Ergebnisse der ESPAC3(v2)-Studie: Diese große internationale Phase-III-Studie randomisierte 1088 Patienten nach potenziell kurativer R0/R1-Resektion eines Pankreaskarzinoms zwischen einer adjuvanten Therapie mit 5-FU/Folinsäure (analog dem Mayo-Protokoll) und einer Behandlung mit Gemcitabin über jeweils 6 Monate. Initial war diese Studie mit einem 3-armigen Design entwickelt worden, der Beobachtungsarm wurde jedoch nach Vorliegen der ESPAC1-Daten geschlossen. Der primäre Studienendpunkt war das Gesamtüberleben: Hier zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Chemotherapiearmen (medianes Überleben: 5-FU/Folinsäure 23,0 Monate vs. Gemcitabin 23,6 Monate; HR 0,94, p = 0,39). Auch das mediane progressionsfreie Überleben war mit rund 14 Monaten in beiden Therapiearmen vergleichbar. Jedoch ergab die Toxizitätsanalyse (sekundärer Endpunkt) eine erhöhte hämatologische Toxizität im Gemcitabin-Arm, wohingegen die nicht hämatologischen patientenrelevanten Toxizitäten Stomatitis (Grad 3 / 4 : 0 % vs. 10 %) und Diarrhö (Grad 3 / 4 : 2 % vs. 13 %) im 5-FU/Folinsäure-Arm signifikant häufiger auftraten.

Fazit. Die Ergebnisse der ESPAC3-Studie bestätigten somit die Daten aus den ESPAC1- und CONKO-001-Studien, sodass die adjuvante Chemotherapie für jeden Patienten nach einer Pankreaskarzinomresektion mittlerweile zum Standard gehören sollte. Für beide Schemata (5-FU/Folinsäure und Gemcitabin) ist somit nun eine valide wissenschaftliche Evidenz vorhanden; die Wahl der einzusetzenden Substanz dürfte sich auch am zu erwartenden Nebenwirkungsprofil orientieren, wobei die Autoren der ESPAC3-Studie der adjuvanten Behandlung mit Gemcitabin eine Präferenz einräumten.

Ausblick. Die zukünftigen Therapiestrategien in der postoperativen Behandlung konzentrieren sich derzeit neben der weiteren Evaluation der Radiochemotherapie vor allem auf eine Intensivierung der systemischen Chemotherapie (ESPAC4-Studie: Gemcitabin + Capecitabin vs. Gemcitabin; CONKO-005-Studie: Gemcitabin + Erlotinib vs. Gemcitabin beim R0-resezierten Pankreaskarzinom) [7] [8].

Literatur

Dr. med. Stefan Böck

Medizinische Klinik und Poliklinik III
Klinikum der Universität München – Campus Großhadern

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