Quantifizierung des Inkretineffekts bei Patienten mit Typ 2-Diabetes unter Therapie mit dem DPP-4-Inhibitor („Inkretin-Verstärker“) Vildagliptin bzw. Plazebo

I Vardarli; L Becker; L Koethe; A Schweizer; JE Foley; MA Nauck

doi:10.1055/s-0030-1253808

Diabetologie und Stoffwechsel, Inhaltsverzeichnis

Quantifizierung des Inkretineffekts bei Patienten mit Typ 2-Diabetes unter Therapie mit dem DPP-4-Inhibitor („Inkretin-Verstärker“) Vildagliptin bzw. Plazebo

I Vardarli ¹, L Becker ¹, L Koethe ¹, A Schweizer ², JE Foley ³, MA Nauck ¹

¹Diabeteszentrum Bad Lauterberg, Bad Lauterberg im Harz, Germany
²Novartis Pharma, Basel, Switzerland
³Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, New Jersey, United States

Abstract

Fragestellung: Die ausgeprägtere Insulinsekretion nach oraler im Vergleich zu intravenöser Glukosegabe, durch den Einfluss der gastrointestinalen Hormone wie z.B. Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide (GIP) und Glucogon-Like Peptide-1 (GLP-1), bezeichnet man als Inkretineffekt. Bei Patienten mit Typ 2 Diabetes (T2DM) ist der Inkretineffekt reduziert bzw. aufgehoben. DPP-4-Hemmer blockieren den Abbau von GLP-1 und GIP und führen somit zu einem Anstieg der durch Nahrungszufuhr stimulierten Inkretinkonzentrationen. Das Ziel der vorliegenden Studie war es, den Inkretineffekt bei Patienten mit T2DM, die mit Metformin vorbehandelt waren, nach einer 12 bzw. 13tägigen Therapie mit dem DDP-4-Hemmer Vildagliptin oder Plazebo zu quantifizieren.

Methodik: 20 Patienten (3 weiblich, 17männlich, mit einem mittleren Alter von 59±9 Jahren, einem BMI von 28,7±2,6kg/m² und einem HbA1c von 7,3±0,5%) mit T2DM, die mit Metformin (1958mg/Tag) vorbehandelt waren, wurden in einem „Two-Period Cross-Over“-Design untersucht. Wir gaben randomisiert Vildagliptin 100mg/Tag oder Plazebo über 13 Tage. Am Tag 12 erfolgte 30 Minuten nach der Medikation eine orale Glukosegabe (75g). Am 13. Tag erfolgte eine „isoglykämische“ Glukoseinfusion. Über 240 Minuten wurde Glukose (kapillar), Insulin, C-Peptid, GLP-1 und GIP gemessen. Der Inkretineffekt wurde als Unterschied der Insulinsekretion (integrierte Konzentrationsanstiege von Insulin, C-Peptid und Insulinsekretionraten/Dekonvolution) zwischen der oralen und „isoglykämischen“ intravenösen Glukoseinfusion bezogen auf die orale Glukosegabe (=100%) berechnet.

Ergebnisse: Die Übereinstimmung der Glukosekonzentrationen während der „isoglykämischen“ Glukoseinfusion und der oralen Glukosezufuhr war zufriedenstellend. Intaktes GLP-1 und GIP stiegen unter Vildagliptin signifikant an (ca. x 2–3). Die Medikation mit Vildagliptin führte sowohl bei der oralen als auch bei der „isoglykämischen“ intravenösen Glukosezufuhr zu einer signifikant höheren Insulinantwort (z.B., AUC _{C-Peptid oral} um 31,4%, p=0,0002; AUC_{C-Peptid iv} um 33,7%, p=0,026). Der Inkretineffekt war für Vildagliptin versus Plazebo nicht signifikant verändert (IE_C-Peptid, 38,5±5,2 versus 39,7±3,7%, p=0,97).

Schlussfolgerungen: Entgegen unserer Erwartungen verändert sich unter dem DPP-4-Hemmer Vildagliptin der Inkretineffekt bei Patienten mit Typ 2 Diabetes quantitativ nicht, obwohl die intakten Konzentrationen von GLP-1 und GIP deutlich ansteigen. Die Tatsache, dass die Insulinsekretion nach oraler und intravenöser Glukosegabe gleichermaßen potenziert wird, spricht für deutliche Effekte der basal bereits erhöhten GLP-1-Konzentrationen. Effekte der DPP-4-Hemmung auf andere Mediatoren können aber nicht ausgeschlossen werden.