Pharmakokinetik von Roflumilast bei gleichzeitiger oraler Gabe von Inhibitoren und Induktoren des Cytochrom (CYP) P450 Systems

Rationale: Roflumilast (ROF) ist ein oral anwendbarer, selektiver PDE4 Inhibitor, der bei Patienten mit COPD die Lungenfunktion verbessert und Exazerbationen reduziert. Da ROF hauptsächlich hepatisch über CYP3 A 4 und CYP1 A 2 zum pharmakologisch wirksamen Hauptmetaboliten, dem Roflumilast N-Oxid (ROF-NO) verstoffwechselt wird, könnten die pharmakokinetischen Kenngrößen von ROF und ROF-NO durch Induktion und Inhibition beeinflusst werden.

Methoden: In 5 Phase I Studien mit 84 gesunden Probanden (18–45 Jahre) wurden Plasmakonzentrationen von ROF und ROF-NO unter Einfluss von Erythromycin (irreversibler CYP3 A 4 Inhibitor, 3×500mg), Ketoconazol (reversibler CYP3 A 4 Inhibitor, 2×200mg), Fluvoxamin (reversibler CYP1 A 2/CYP2 C 19 Inhibitor, 1×50mg) und Rifampicin (potenter Induktor des CYP3 A 4, 1×600mg) sowie in Gegenwart der Inhaltsstoffe des Zigarettenrauchs (Induktion des CYP1 A 2; >18 Zigaretten pro Tag) nach oraler Gabe von 500µg ROF unter steady state Bedingungen gemessen. Die gemeinsame, integrierte und expositionsgewichtete Interpretation der Gesamtexposition (AUC) von ROF und ROF-NO wurde unter Berücksichtigung der Plasmaproteinbindung und der halbmaximalen PDE4-Hemmung (IC₅₀) nach der tPDE4 i-Methode (Hermann et al., 2006) berechnet.

Ergebnisse: Die tPDE4 i von ROF und ROF-NO wurde nur geringfügig (8–9% bei Ketoconazol bzw. Erythromycin und 16% bei Zigarettenrauch) erhöht. Der Anstieg der tPDE4 i bei Fluvoxamin betrug 59%, während unter Rifampicin eine Reduktion um 58% beobachtet wurde.

Schlussfolgerung: Für ROF ist unter Berücksichtigung des vorhandenen Sicherheits- und Verträglichkeitsprofils der Substanz bis 1000µg täglich keine Dosisanpassung indiziert. Bei gleichzeitiger Gabe von ROF und Rifampicin könnte die Wirksamkeit von ROF allerdings beeinträchtigt sein.