Hintergrund
Fluorchinolon-Resistenz entsteht durch schrittweise Mutationen: Einzelmutationen erhöhen
die MHK nur geringfügig, jedoch steigt die Wahrscheinlichkeit weiterer Mutationen.
Effluxpumpen ermöglichen ein längeres Überleben durch Reduktion der intrazellulären
Antibiotikakonzentration. Folglich sollten Efflux-positive Bakterien mit höherer Wahrscheinlichkeit
Fluorchinolonresistenz entwickeln als Efflux-negative. Fragen: Reduzieren die Efflux-Inhibitoren
Reserpin und Verapamil die Mutationsfrequenz? Weisen Fluorchinolon-sensible Efflux-positive
Pneumokokken höhere Mutationsfrequenzen auf als Efflux-negative Isolate? Reduziert
Efflux die Fitness?
Material und Methoden
Von CAP Netz gesammelte MLST-gematchte Efflux-positive und -negative Pneumokokken
wurden untersucht (n=17), TIGR4 und R6 als Efflux-negative Kontrolle eingeschlossen.
Ciprofloxacin-MHKs und Efflux-Phänotyp wurden mit der Agardilutionsmethode bestimmt,
ein vierfacher Abfall der MHK unter Reserpin als Efflux-positiv gewertet. Die Mutationsfrequenz
wurde durch Auszählen der Kolonien auf Agar mit und ohne Ciprofloxacin bestimmt; ebenso
mit Verapamil oder Reserpin. Biologische Fitness wurde als maximale Steigung der mit
einem Mikrotiterplatten-Lesegerät aufgezeichneten Wachstumskurve bestimmt.
Ergebnisse
Unter Ciprofloxacin-Exposition reduziert Reserpin bereits in geringer Konzentration
deutlich die Mutationsfrequenz Efflux-positiver und in geringerem Maß Efflux-negativer
Pneumokokken, Verapamil nur in hoher Konzentration. 2) Efflux-positive Isolate produzierten
häufiger Mutanten als Efflux-negative Isolate (p=0,005, exakter Test nach Fisher).
3) Efflux hat keine messbare Auswirkung auf die biologische Fitness.
Schlussfolgerung
Efflux führt zur Erhöhung der QRDR-Mutationsfrequenz bei Exposition gegenüber Fluorchinolonen.
Dieser Effekt kann von Reserpin schon in sehr geringer Konzentration blockiert werden.
Besorgniserregenderweise ist Efflux nicht mit einer verringerten biologischen Fitness
vergesellschaftet.
Christoph Duesberg
geb. am 31.10.1979 in Neuwied
Lebenslauf
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Schulbildung:
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1986–1990
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Grundschule St. Margaretha, Heimbach-Weis
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1990–1999
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Rhein-Wied-Gymnasium, Neuwied
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Wehrdienst/Ersatzdienst:
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09/1999– 11/2000
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Freiwilligendienst beim Pfadfinderverband „Asociación de Scouts de Bolivia“ in Cochabamba
(Bolivien)
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Studium der Humanmedizin:
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02/2001– 12/2003
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Universidad Mayor de San Simón, Cochabamba (Bolivien)
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04/2004– 12/2008
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Medizinische Hochschule Hannover
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seit 07/2005
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Promotionsarbeit im Exzellenzprogramm „Strukturierte Doktorandenausbildung für Mediziner“,
Thema: Fluorchinolonresistenz bei Streptokokken, insbesondere biologische Fitness
von fluorchinolonresistenten Pneumokokken
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Ärztliche Tätigkeit:
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seit 01/2009
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Assistenzarzt an der Medizinischen Hochschule Hannover, Klinik für Pneumologie, Direktor
Prof. Dr. med. Tobias Welte
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Publikationen:
Duesberg CB, Welte T, Pletz MW. The Lys137Asn mutation as surrogate marker for developing
fluoroquinolone resistance in Streptococcus pneumoniae? J Chemother. 2007;19(6):750-1; discussion 751-2.
Duesberg CB, Malhotra-Kumar S, Goossens H, McGee L, Klugman KP, Welte T, Pletz MW.
Interspecies recombination occurs frequently in quinolone resistance determining regions
of clinical isolates of Streptococcus pyogenes. Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(11):4191-3.
Christoph Duesberg
Medizinische Hochschule Hannover
Klinik für Pneumologie
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
Duesberg.Christoph@mh-hannover.de
