Hintergrund: IgG4 hat die einzigartige Fähigkeit, auf Proteinebene seine Antigen-bindenden Domänen auszutauschen (Fab Arm-Austausch). Durch die spezifische Immuntherapie kann bei allergischen Patienten die Produktion von bivalentem IgG4 induziert werden. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass IgG4 die Epitope des Allergens blockiert und somit die klinischen Symptome der Allergie reduziert. Es ist wichtig, den Mechanismus der IgG4-Produktion zu verstehen, um neue Therapien der Toleranzinduktion zu ermöglichen.
Fragestellung/Methoden: Um zu klären, ob IgG4 durch klassische Antigen-abhängige Selektion oder durch einen alternativen Prozess gebildet wird, haben wir RNA aus dem Blut von 11 Kindern zwischen 4 und 11 Jahren mit allergischem Asthma bronchiale extrahiert. Per RT-PCR wurden selektiv die schweren Immunglobulinketten der IgG4-produzierenden Zellen amplifiziert und sequenziert. Die IgG4-Transkripte wurden mit IgM-Transkripten derselben Patienten verglichen, um den Selektionsdruck IgG4-produzierender Zellen darzustellen.
Ergebnisse: Wir haben 583 IgG4- und 269 IgM-Transkripte gewonnen. Die klonale Diversität war bei IgG4 geringer als bei IgM (17,5% vs. 75,1%, p<0,001). IgG4-Transkripte enthielten mehr somatische Mutationen als IgM (Mutationsrate 84±2‰ vs. 19±2‰, p<0,001). Zudem wies die Verteilung der somatischen Mutationen bei IgG4 wesentlich häufiger Anzeichen der Antigen-abhängigen Selektion auf als bei IgM (15% vs. 8%, p<0,01).
Schlussfolgerung: Diese Ergebnisse belegen, dass IgG4 während einer fokussierten, klassischen Antigen-abhängigen Selektion entsteht und sich in dieser Hinsicht nicht von IgA oder IgE unterscheidet. Wir schließen daraus, dass IgG4 anhand optimaler Antigen-Spezifität und -Affinität selektiert wird. Nach dem Fab-Arm-Austausch kann das hochaffine bivalente IgG4 direkt mit IgE um die Bindung am Allergen konkurrieren. Dieser Mechanismus kann den anti-allergischen Effekt von IgG4 auf molekularer Ebene erklären.
