Der AKT/mTOR-Signalweg besitzt eine wesentliche Bedeutung für die Tumorentstehung in der Insulin-induzierten Hepatokarzinogenese

Große epidemiologische Studien haben gezeigt, dass Patienten mit einem Diabetes mellitus oder einem metabolischen Syndrom ein erhöhtes Risiko für die Entstehung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) besitzen. Wir untersuchen die mögliche karzinogene Wirkung einer dauerhaft erhöhten Insulin- und Glukosekonzentration auf Hepatozyten in einem Tiermodell, in dem diabetischen Ratten eine niedrige Anzahl von Pankreasinseln über die Pfortader in die Leber transplantiert wird. Die Hepatozyten im Abstromgebiet der Transplantate entwickeln daraufhin zunächst Präneoplasien, die sich langfristig zu HCC weiterentwickeln.

In diesem Experiment haben wir die funktionelle Bedeutung der AKT/mTOR-Aktivierung mittels real-time PCR, Western-Blot und Immunhistochemie untersucht. AKT und seine Effektormoleküle (mTOR, NF-KappaB, p70S6K, MCL-1) werden im Verlaufe der Karzinogenese zunehmend vermehrt exprimiert, die durch AKT negativ-regulierten GSK-3beta, FOXO1 und BAD inhibiert. Zusätzlich werden durch AKT/mTOR Proteine des Fettsäurestoffwechsels aktiviert (FASN, SCD, ACLY, AKR1B10, ACAC). In HCC-Zelllinien konnten wir zeigen, dass die durch Insulin-Gabe induzierte Proliferationsteigerung und Apoptosehemmung auf einer Induktion von AKT/mTOR beruht. Die Insulin-induzierte Proliferation konnte durch Inhibieren von AKT mittels siRNA oder durch Hemmung von Proteinen des Fettstoffwechsels aufgehoben werden.

Zusammenfassend konnten wir zeigen, dass in der Insulin-induzierten Hepatokarzinogenese nach Pankreasinseltransplantation in diabetischen Ratten der AKT/mTOR-Signalweg von Beginn an aktiviert ist und an der Entstehung der Präneoplasien und der nachfolgenden Transformation in hepatozelluläre Tumoren eine wesentliche Bedeutung haben dürfte. Es bleibt abzuwarten, inwieweit sich durch Hemmung dieses onkogenen Signalwegs, Ansätze für die Therapie des HCCs bei Patienten mit dereguliertem Insulinstoffwechsel ergeben könnten.

AKT - Endokrine Hepatokarzinogenese - Glukose - HCC - Hepatozelluläres Karzinom - Insulin - Pankreasinseltransplantation - mTOR