The Interaction between a Drug and Ultrasound in Sonochemotherapy against Ovarian Cancers

Zusammenfassung

Ziel: Sonochemotherapie ist eine vielversprechende Behandlungsmodalität bei Krebserkrankungen, aber die Interaktion zwischen Chemotherapeutikum und Ultraschall ist bisher nicht ausreichend verstanden. In dieser Studie wurden solche Interaktionen in vitro und in vivo quantifiziert. Material und Methoden: Der Kombinationsindex (CI) und der Dosisreduktionsindex (DRI) wurden errechnet, um die Interaktion zu bestimmen. Die humanen Ovarialkarzinom-Zelllinien 3AO, SKOV₃, SKOV₃ /ADR, HO-8910 und HO-8910PM wurden mit einem Chemotherapeutikum oder Sonochemotherapie (Wirkstoffgabe gefolgt von nicht letaler Insonation außer bei 3AO-Zellen). SKOV₃ /ADR ist ein Adriamycin-resistenter Subklon und HO-8910PM ist eine Unterzelllinie mit starkem metastatischen Potenzial. Adriamycin wurde bei 3AO-, SKOV₃- und SKOV₃ /ADR-Zellen gegeben und Cisplatin oder Paclitaxel wurde bei HO-8910- und HO-8910PM-Zellen gegeben. Der Effekt der Reihenfolge von Chemotherapeutikum-Gabe und Insonation auf die Interaktion wurde an den 3AO-Zellen untersucht. Ergebnisse: Die Gabe eines Chemotherapeutikums nach Insonation führte zu stärkeren anti-tumorösen Effekten und höherem CI und DRI in jeder Dosiskonzentration im Vergleich zur umgekehrten Reihenfolge. Die Sonochemotherapie erreichte höhere Zelltodraten im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie. Die CIs waren > 1,15 bei 3AO, SKOV₃ /ADR und HO-8910 Zellen im Sinne eines Synergismus, und der Wert bei SKOV₃ Zellen deutete auf einen additiven Effekt hin. Bei HO-8910PM-Zellen war der CI über 1,15 bei Werten von ≥ 2,0 µg/ml Cisplatin oder ≥ 18 µg/ml Paclitaxel, und die Interaktion änderte sich von einem leichten Antagonismus zu einem Synergismus bei höheren Cisplatin-Werten. Bemerkenswert war ein leichter Antagonismus bei HO-8910PM-Zellen mit aber höheren Zelltodraten. DRIs waren > 1 bei allen Zelllinien als Hinweis darauf, dass die Applikation von Ultraschall die benötigte Dosis des Chemotherapeutikums reduzierte und somit die Toxizität verringerte. In-vivo-Versuche ergaben einen CI von 1,17 für SKOV₃-Tumoren und einen Wert von 1,51 für SKOV₃ /ADR-Tumoren. Schlussfolgerung: Sonochemotherapie erwies sich als effektiv gegen Ovarialkarzinome einschließlich chemoresistenter und metastatischer Läsionen mittels eines synergistischen oder additiven Effekts. Die Interaktion hing hierbei sowohl vom Chemotherapeutikum als auch vom Zelltypus ab. Für jeweils einen spezifischen Zelltypus und ein spezifisches Chemotherapeutikum führten Dosismodulationen zu einer Veränderung in der Interaktion.

Abstract

Purpose: Sonochemotherapy is a promising modality for cancers, but the interaction between an anticancer agent and insonation has not been understood. The interactions in vitro and in vivo were quantified in this study. Materials and Methods: The combination index (CI) and dose reduction index (DRI) were calculated, thus determining the interaction. Human ovarian cancer cells 3AO, SKOV₃, SKOV₃ /ADR, HO-8910 and HO-8910PM were subjected to a drug or sonochemotherapy (a drug followed by nonlethal insonation but in 3AO cells). SKOV₃ /ADR was an adriamycin-resistant subclone and HO-8910PM was the subline with highly metastatic potential. Adriamycin was used for 3AO, SKOV₃ and SKOV₃ /ADR cells, and cisplatin or paclitaxel employed for HO-8910 and HO-8910PM cells. Effect of the sequence of administration of a drug and insonation on the interaction was investigated in 3AO cells. Results: A drug followed by ultrasound led to better anticancer effects and higher CI and DRI at each concentration compared with the alternate sequence. Sonochemotherapy resulted in a higher cell-death rate, compared with a drug alone. CIs were > 1.15 in 3AO, SKOV₃ /ADR and HO-8910 cells showing synergisms, and the value in SKOV₃ indicated an addition. In HO-8910PM cells, CI was above 1.15 at ≥ 2.0 µg/ml cisplatin or ≥ 18 µg/ml paclitaxel, and the interaction shifted from a slight antagonism, an addition to a synergism when increasing the level of cisplatin. A noticeable event in HO-8910PM cells was that a slight antagonism occurred but with a higher cell-death rate. DRIs were > 1 in all cells, indicating that the use of ultrasound reduced the required dose of a drug thus decreasing toxicities. In vivo trials resulted in a CI of 1.17 for SKOV₃ tumors and a value of 1.51 for SKOV₃ /ADR ones. Conclusion: Sonochemotherapy was effective against cancers including chemoresistant and metastatic lesions, via a synergy and/or an addition. The interaction depended on both the anticancer drug and cell type. For a specific cell type and a specific drug, modulating the dose resulted in a shift of the interaction.

Key words

ovary - chemotherapy - ultrasound - drugs/reactions

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