„Neue Wirkprinzipien und Methoden in der Behandlung metastasierter Nierentumore haben die bisherigen Standards zum Teil völlig verschoben”

Unser Gesprächspartner: Herr Professor Dr. med. Thomas Otto

Chefarzt der Urologischen Klinik der Städtischen Kliniken Neuss; seit mehr als 25 Jahren operativ tätig, seit 1987 in der Urologie der Universität Essen, der Städtischen Kliniken Neuss, des Rheinisch-Westfälischen Zentrums für Beckenchirurgie und des Westdeutschen Tumorzentrums tätig; unter seiner Leitung ist mit dem Ziel der Reparatur des Schließmuskels aus körpereigenen Zellen die erste Einrichtung für Tissue Engineering in Deutschland umgesetzt worden; Schwerpunktgebiete: Tumorchirurgie, plastische Chirurgie und operativ rekonstruktive Urologie mit Potenz- und Sexualitätserhalt.

DZO: Welchen Fortschritt sehen Sie in den letzten Jahren bei der Behandlung von Nierenzellkarzinomen?

Prof. Otto

Neue Methoden der Lokaltherapie und die Einführung völlig neuer Wirkprinzipien in der Behandlung metastasierter Nierentumore haben die bisherigen Standards zum Teil völlig verschoben. Vor dem Hintergrund aktueller Forschungsdaten ist eine Neubewertung der Behandlungskonzepte dringend erforderlich. Dies betrifft sowohl die operative Vorgehensweise wie auch die Systemtherapie bei fortgeschrittener Behandlung.

DZO: Welchen Stellenwert hat die operative Therapie? Wann kann man Ihrer Erfahrung nach auch Nieren erhaltend operieren?

Prof. Otto

Legt man die Leitlinien der Europäischen Urologengesellschaft zugrunde, so sollen alle Tumoren < 7 cm Organ erhaltend operiert werden. Zudem sollte ein Organerhalt bei unzureichender Funktion der kontralateralen Niere im Sinne der imperativen Indikation stets durchgeführt werden.

Ich halte von solchen Dogmen wenig und habe dies aktuell im Deutschen Ärzteblatt kontrovers diskutiert [1]:

In Abhängigkeit von der Lokalisation, z. B. zentral und hilusnah gelegene Tumoren, kann auch bei T1a-Tumoren die Entscheidung zur Tumornephrektomie im Einzelfall getroffen werden. Bei Patienten mit dauerhaft fortzusetzender Thrombozytenaggregationshemmung nach z. B. Implantation beschichteter koronarer Stents ist die Nephrektomie zur Minimierung des postoperativen Blutungsrisikos im Einzelfall zu bevorzugen. Die EAU-Leitlinien zur operativen Technik unterliegen einem meist schwachen Evidenzgrad (IIb–III), was die Evidenzstärke als Grundlage für therapeutische Empfehlungen erheblich einschränkt und 100 %-Forderungen prinzipiell nicht rechtfertigen kann. Eine absolute oder imperative Indikation zur Nierenteilresektion bedarf – obgleich in der urologischen Terminologie fest verankert – der Relativierung. Ist durch den operativen Eingriff die vollständige Entfernung des Tumors (Tx, N0, M0) nicht sicher zu gewährleisten, so ist auch hier die Nephrektomie mit konsekutiver (temporärer) Dialyse zu diskutieren.

Die operativen Techniken sind um die Möglichkeit der Versorgung von Parenchymdefekten mit gerinnungsaktiven Bioklebern eindrucksvoll ergänzt worden. Vorteil dieses Verfahrens ist, dass häufig ganz auf Umstechungsnähte verzichtet werden kann und eine Versorgung ohne Abklemmung der Hilusgefäße und damit ohne Ischämie möglich ist.

Bislang experimentelle Verfahren in der Nierentumorchirurgie sind die Radiofrequenzablation, die Kryoablation und die laparoskopische Nierentumorchirurgie.

DZO: Sind diese Verfahren schon für den breiten Einsatz geeignet?

Prof. Otto

Vor flächendeckender Einführung experimenteller operativer Verfahren müssen folgende Fragen beantwortet werden: die Effektivität im Vergleich zum Standardverfahren, der Einfluss auf die Lebensqualität, die Definition der erforderlichen Lernkurve und die Bewertung nach Evidence-based-medicine-Kriterien.

Leider fehlen diese Minimalkriterien und werden auch nicht angestrebt. Stattdessen hat im Sog von „Patientenfangprämien” auch das Werben um die modernste Technik eingesetzt. Bei allen ökonomischen Problemen sollte der Patient im Vordergrund stehen. Oberstes Ziel bleibt, den Tumor sicher im Gesunden zu entfernen und, falls möglich und sinnvoll, ein intaktes Residualorgan zurückzulassen. Mir persönlich gelingt dies bei 2 von 3 Patienten. Wir haben vor diesem Hintergrund eine interdisziplinäre Einrichtung mit dem Namen „Deutsches Zentrum zur Entwicklung und Prüfung innovativer Techniken” gegründet, um Seriosität und Ordnung in das Werben um die beste Technik einzuführen. Gerne lade ich Sie zur Mitarbeit und Mitbewertung ein. Die Mitgliedschaft ist übrigens beitragsfrei!

DZO: Wann sollte eine Therapie mit der neuen Substanzgruppe eingeleitet werden und welche Entscheidungskriterien bestimmen diese Therapie?

Prof. Otto

In der Regel dann, wenn der Patient Metastasen aufweist und man – wie vor der Ära der targetorientierten Behandlung – eine Immuntherapie erwogen hat. Nicht jeder Patient benötigt jedoch eine Systembehandlung. Bei jungen Patienten mit solitärer Metastase rate ich in der Regel zur operativen Entfernung. Sehr alte Patienten mit asymptomatischen Metastasen brauchen ebenfalls keine Behandlung, und bei tumorbezogenen Symptomen hat die supportive Therapie nach wie vor den größeren Stellenwert. Diese klinischen Einschätzungen haben zu den sogenannten Motzer-Bewertungskriterien geführt, die Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom in drei unterschiedliche Risikogruppen (low, intermediate, poor risk) einteilen.

Mit der targetorientierten Behandlung hat ein echter Paradigmenwechsel stattgefunden. Auf der Basis exzellenter, großer randomisierter Phase-III-Studien kann Folgendes aktuell festgestellt werden:

Beim metastasierten Nierenzellkarzinom verlängern Temsirolimus das Überleben und Sunitinib, Bevacizumab in Kombination mit Interferon sowie Sorafinib und Everolimus das progressionsfreie Überleben. Auch ist für die Substanzen Temsirolimus und Sunitinib eine verbesserte Lebensqualität ermittelt worden.

Bislang lässt sich daraus folgende Therapieempfehlung wissenschaftlich begründet ableiten:

Die First-line-Therapie der Wahl bei Poor-risk-Patienten ist die Behandlung mit Temsirolimus. Die First-line-Therapie der Wahl bei Low- und Intermediate-risk-Patienten ist die Behandlung mit Sunitinib oder alternativ Bevacizumab + IFN. Everolimus verlängert im Second-line-Ansatz nach Versagen von Sunitinib oder Sorafenib das progressionsfreie Überleben. Für Patienten mit Progress nach Interferon ist die Behandlung mit Sorafenib empfohlen.

Die rasante Entwicklung ist jedoch noch nicht abgeschlossen. Weitere Substanzen sind in der „Pipeline” oder wie Pazopanib (Multityrosinkinase- und Angiogeneseinhibitor) bereits in der randomisierten Prüfung mit erfolgreichen Zwischenberichten.

DZO: Wie lange wird die Therapie durchgeführt?

Prof. Otto

Eine sehr interessante und kontrovers zu diskutierende Frage. Bislang sieht man bildgebende Kriterien gemessen nach RECIST als entscheidend an. Dies ist aus meiner Sicht falsch und stammt noch aus der Ära der Chemotherapie. Betrachten Sie doch einmal die mTOR-Inhibitoren wie Temsirolimus oder Everolimus. Bildgebende Remissionen sind kaum oder gar nicht zu erwarten. Dennoch wird das Überleben nach Gabe von Temsirolimus signifikant verlängert. Aus den Untersuchungen zur Lebensqualität im Rahmen dieser Studien geht hervor, dass Patienten ohne Toxizität und ohne tumorbezogene Symptome den besten klinischen Verlauf aufweisen. Wir brauchen uns somit im Wesentlichen auf unseren klinischen Untersuchungsbefund zu verlassen und sollten uns nicht von Röntgenbildern leiten bzw. fehlleiten lassen. Geht es dem Patienten unter einer targetorientierten Behandlung gut, so empfehle ich die Therapie ohne Bildgebung weiterzuführen.

DZO: Werden Zytokine überhaupt noch eingesetzt?

Prof. Otto

Die Therapie mit Bevacizumab erfolgt in der Kombination mit Interferon, weil es vom Hersteller so gewollt wurde. Die Kombination von Temsirolimus mit Interferon hat sich als nachteilig erwiesen. Ich persönlich sehe bis auf die „erzwungene” Zulassungskombination von Bevacizumab und Interferon keinen großen Stellenwert für eine Zytokintherapie, wenngleich man daran erinnern sollte, dass von Langzeitüberlebenden nur nach intravenöser Gabe von IL-2 berichtet wurde. Die Therapie ist jedoch so toxisch, dass sie sich in Europa nicht durchsetzte und sie in den USA mittlerweile auch zugunsten der targetorientierten Behandlung aufgegeben wurde.

DZO: Zum Schluss noch eine persönliche Frage: Was tun Sie für sich, um gesund zu bleiben?

Prof. Otto

Leider viel zu wenig. Bedingt durch meinen Berufsalltag bin ich jeden Tag bis zu 8 Stunden im OP „fixiert”, frühstücke nicht und esse erst um 20:00 Uhr zu Abend. Dies allerdings aufgrund der Kochkünste meiner Frau sehr gesund. Gott sei Dank halten mich meine acht Kinder auf Trab, sodass ich am Wochenende bedingt durch alle Altersklassen reichlich Bewegung habe.

DZO: Herr Prof. Otto, vielen Dank für das Gespräch.

Literatur

• 01 Otto T. Wichtige Aspekte der Organ erhaltenden Nierentumorchirurgie – Indikationsstellungen, neuer Standard und onkologische Ergebnisse: Organerhalt nicht zu 100 Prozent.  Dtsch Arztebl Int. 2009;  106 (34–35) 563

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