FATP4-Defizienz in Adipozyten führt zu übermäßiger Gewichtszunahme unter fettreicher Diät

Einleitung: Die Funktion von FATP4 (fatty acid transport protein 4) ist nach wie vor weitgehend unbekannt. Das FATP4-Gen wird u.a. in Dünndarm, Leber und Fettgewebe exprimiert. Es existieren Daten, die auf eine Rolle von FATP4 für die intestinale Lipidresorption hinweisen und das FATP4-Gen als mögliches Kandidatengen für das humane Insulinresistenzsyndrom identifizieren. Für FATP4 wurden bislang sowohl eine Funktion als originäres Transportprotein als auch als Acyl-CoA-Synthetase diskutiert. Von uns generierte Mäuse mit konstitutiver FATP4-Defizienz zeigen einen dem humanen Krankheitsbild der letalen restriktiven Dermopathie ähnlichen Phänotyp.

Ziele: Um die Funktion von FATP4 in Adipozyten in vivo näher zu charakterisieren, generierten wir Mauslinien mit zelltypspezifischer Inaktivierung des FATP4-Gens in Adipozyten.

Methodik: Auf der Grundlage unserer Mauslinie mit ubiquitärer FATP4-Defizienz etablierten wir eine Mauslinie mit einem „gefloxten“, funktionell aktiven FATP4-Allel. In diese Mauslinie kreuzten wir transgene Linien mit zelltypspezifischer Cre-Expression in Adipozyten (AP2-Cre) ein. Mittels PCR und Southern Blot verifizierten wir die fettgewebsspezifische Rekombination vom gefloxten FATP4-Allel zum FATP4-Nullallel. Die Mäuse mit fettgewebsspezifischer FATP4-Inaktivierung analysierten wir unter verschiedenen Diäten.

Ergebnis: Die von uns generierte Mauslinie mit adipozytenspezifischer Inaktivierung des FATP4-Gens zeigt unter einer Standarddiät keinen auffälligen Phänotyp. Unter einer fettreichen Diät zeigen diese Mäuse jedoch bei gleicher Kalorienaufnahme eine stärkere Gewichtszunahme als Kontrolltiere, einhergehend mit einer Vermehrung des subkutanen und epididymalen Fettgewebes und einer Steatosis hepatis. Zudem zeigt sich bei diesen Mäusen eine deutliche Erhöhung der Leptinserumspiegel.

Schlussfolgerung: FATP4 übt in Adipozyten eine Funktion aus, die unter Standardbedingungen nicht essentiell zu sein scheint. Unter einer hohen diätetischen Fettbelastung führt das Fehlen von FATP4 aber zu einer übermäßigen Lipidspeicherung im viszeralen und subkutanen Fettgewebe sowie in der Leber. Dies erklärt sich am ehesten über eine Störung der Energie- und Lipidverwertung im Sinne eines gestörten zellulären Exports oder intrazellulären Transports.