Helicobacter pylori Onkogen CagA beinhaltet intrinsische Inhibitordomäne

Einleitung: Das H. pylori Protein CagA ist ein bakterielles Onkogen, das nach Anheftung des Bakterium an das Epithel der Magenschleimhaut in die Wirtszellen injiziert wird. Dort löst es die unterschiedlichsten Reaktionen in der Wirtszelle aus.

Ziele: Die Antworten der Wirtszelle werden durch mindestens drei verschiedene Signalmotive am C-Terminus von CagA bestimmt, die in enger Nachbarschaft zueinander liegen. Ziel unserer Untersuchung ist es, ob die Antwort einer polarisierten Epithelzelle durch die Anbindung von CagA an unterschiedliche Strukturen in den Epithelzellen bestimmt wird.

Methodik: Detaillierte Untersuchung von CagA Segmenten bezüglich subzellulärer Lokalisation und funktioneller Auswirkung auf Zellphysiologie polarisierter Zellen in vitro.

Ergebnis: Wir können zum ersten Mal zeigen, dass

i) der N-terminus von CagA zwei verschiedene Membrananbindungsstrukturen besitzt. Die CagA TOLM Domäne (1–200) bewirkt eine Anbindung an die Lateralmembran in polarisierten Zellen, die CagA 200–1216 Domäne bindet fast ausschließlich an die Apikalmembran;

ii) die durch CagA induzierte Migration, der Verlust der Zell-Zelladhäsion und die Erhöhung der β-catenin Transkriptionsaktivität wird durch den Abschnitt CagA 200–1216 vermittelt (EPIYA Motiv vermittelte Effekte);

iii) die CagA TOLM Domäne inhibiert die EPIYA induzierte Migration, den Verlust der Zell-Zelladhäsion und die Erhöhung der β-catenin Transkriptionsaktivität.

Schlussfolgerung: Da die CagA TOLM Domäne wichtige Onkogen relevante Antworten der Wirtszelle auf CagA inhibiert, ergibt sich dadurch die Möglichkeit, Patienten oder Bakterienstämme zu identifizieren, die mit einem erhöhten H. pylori induzierten Krebsrisiko behaftet sind könnten, wie z.B. Patienten mit Mutationen von CagA TOLM interagierenden Proteinen. Erste Untersuchungen in unserem Labor zeigen, dass z.B. eine natürliche CagA Variante aus dem asiatischen Raum in der TOLM Domäne so unterschiedlich ist, dass sie nicht mehr die Anbindung von CagA an die Membran in der Wirtszelle vermitteln kann. Zukünftige Studien sind geplant, um die TOLM Domäne in CagA positiven H. pylori Stämmen zu untersuchen und mit Krankheitsdaten zu korrelieren.