Z Gastroenterol 2009; 47 - P335
DOI: 10.1055/s-0029-1241583

Interaktion von Silibinin mit den Apoptosesignalwegen HCV-infizierter Leberzellen

K Schöler 1, AF Koch 1, K Lorenz 1, W Stremmel 1, M Müller 1
  • 1Universitätsklinikum Heidelberg, Innere Medizin IV, Heidelberg, Germany

Einleitung:Über die Interaktion von HCV-Proteinen mit p53-mediierten Apoptosesignalwegen, welche einen Abwehrmechanismus zur Elimination Virus-infizierter Hepatozyten darstellen könnte, sind bisher divergente Ergebnisse bekannt. Für Silibinin, den Hauptbestandteil des Extraktes der Mariendistel Silimarin, wurde kürzlich in einer klinischen Studie bei inravenöser Gabe eine antivirale Wirkung bei HCV-Infektion nachgewiesen (Ferenci et al. Gastroenterology 2008).

Ziel: Unser Ziel ist es, den Einfluss der Expression von HCV-Proteinen auf die Regulation von Apoptose-Signalwegen zu untersuchen. Besonderer Fokus liegt hierbei auf der Untersuchung der Interaktion von HCV mit dem Tumorsuppressorgen p53 als zentralem Apoptoseregulator sowie auf einer möglichen Modulation dieser Signalwege durch Silibinin.

Methodik: Expressionsplasmide der HCV-Proteine Core, E1, NS3, NS4, NS5 sowie ORF wurden für Transaktivierungsstudien verwendet. Die transkriptionelle Aktivierung von Reporterplasmiden des CD95 Gens und des Bax Gens durch HCV und Wildtyp (wt) p53 wurden nach transienter Transfektion der Hepatomzelllinie Hep3B (p53-/-) im Luziferase-Assay, die Apoptoserate mittels FACS-Analysen nach Nicoletti-Färbung jeweils mit und ohne Zugabe von Silibinin bestimmt.

Ergebnisse: Nach Transfektion von HCV Proteinen wird die Apoptoserate in Hep3B Zellen erhöht, wobei sich ein synergistischer Effekt mit wt p53 und nach Zugabe von Silibinin eine weitere additive proapoptotische Wirkung zeigt. HCV kann das CD95 Gen transkriptionell aktivieren. Insbesondere HCV-Core und E1 besitzen eine ausgeprägte Transaktivierungskapazität. Kotransfektion von HCV-Core und wt p53 führt zu einer synergistischen Transaktivierung des CD95-Gens.

Weiterhin können wir zeigen, dass auch das Bax Gen durch HCV transkriptionell aktiviert wird. Auch hier zeigt sich die Synergie von HCV mit wt p53.

Schlussfolgerung: HCV und wt p53 kooperieren hinsichtlich der Aktivierung von p53-abhängigen Apoptose-Zielgenen. Silibinin zeigt hierbei einen additiven und damit möglicherweise antiviralen Effekt. Die Aktivierung von Apoptosesignalwegen, die zum Untergang der Virus-infizierten Leberzelle führen, könnte somit einen möglichen Wirkmechanismus der protektiven und antiviralen Wirkung von Silibinin bei HCV Infektion darstellen.