HCC-Cluster-Analysen auf der Basis von aktivierten differentiellen Stoffwechselwegen

In den letzten Jahren wurde eine Vielzahl an Genen entdeckt, die an der Karzinogenese des hepatozellulären Karzinoms (HCC) beteiligt sind. Es ist anzunehmen, dass sich im Vergleich dazu jedoch das Risiko einer neoplastischen Erkrankung durch eine deutlich geringere Anzahl aktivierter, genetisch definierter (physiolgischer) Stoffwechselwege beschreiben lässt. Bisher ist jedoch wenig bekannt über die differentielle Aktivierung genetischer Signalwege in diesen genetisch unterschiedlichen HCC Subgruppen.

Wir haben zunächst die Microarray basierten Genexpressionsdaten von 141 HCCs auf die gemeinsamen und differentiell aktivierten Stoffwechselwege beim HCC näher untersucht. Hierbei zeigte sich, dass die genetisch bedingten HCC-Subgruppen auch an Hand einer Aktivierung unterschiedlicher Stoffwechselwege charakterisiert werden können.

In einem Cluster A, für das zuvor ein signifikant kürzeres Überleben beschrieben worden war, zeigte sich in unseren Untersuchungen, dass unter den für Cluster A charakteristischen Signalwegen zahlreiche mit der Karzinogenese assoziierte Signalwege vertreten waren. Unter ihnen waren Signalwege wie „Wnt“, „MAPK“, „TGFbeta“ und „mTOR“, aber auch solche, die mit der „Extrazellulären Matrix“ und „Zellulären Adhäsion“ assoziiert sind. Am stärksten überrepräsentiert waren „Ribosomale Proteine“, was darauf hinweisen könnte, dass diese Strukturen eine essentielle Rolle in der Karzinogenese der Leber spielen könnten. Im Gegensatz hierzu waren diese Signalwege im Cluster B, welches mit einem besseren Überleben assoziiert war, nicht überrepräsentiert. Im Gegensatz zeigte sich eine Anreicherung der Stoffwechselwege „Complement- und Koagulationskaskaden“ und „PPAR“.

Im weiteren konnten wir zeigen, dass eine Auftrennung der initial charakterisierten prognotisch relevanten HCC Subgruppen allein auf der Basis einiger weniger Signalwege gelingt, z.B. mit den Signalwegen „Ribosomale Proteine“ und „zelluläre Adhäsion“ sowie „Complement- und Koagulationskaskaden“ und „PPAR“. Auch die direkte Analyse dieser beiden aufgetrennten Gruppen mittels Kaplan-Meier-Kurven zeigte einen signifikant unterschiedliches Überleben. Schließlich konnten wir die Signalweg-abhängigen Subgruppen im wesentlichen in zwei weiteren unabhängigen Patientenkollektiven bestätigen.