Z Gastroenterol 2009; 47 - P290
DOI: 10.1055/s-0029-1241538

Additive antifibrotische Effekte der kombinierten Gabe von Telmisartan und Propranolol im Mdr 2 -/- knockout Mausmodell

S Mende 1, S Schulte 1, I Strack 2, M Odenthal 2, M Demir 1, H Varnholt 2, HP Dienes 2, T Goeser 1, HM Steffen 1, U Töx 1
  • 1Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie am Abdominalzentrum, Universität zu Köln, Köln, Germany
  • 2Institut für Pathologie, Universität zu Köln, Köln, Germany

Einleitung: Sowohl die Antagonisierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems (RAAS) z.B. durch Angiotensin II Rezeptor Typ 1 (AT1-R) Antagonisten als auch die Sympathikus-Blockade z.B. durch nicht-selektive β-Adrenorezeptor-Antagonisten stellen viel versprechende antifibrotische Therapieansätze dar. Im Mdr 2 -/- knockout Modell, einem gut charakterisierten Tiermodell mit Ähnlichkeiten zur humanen Primär Sklerosierenden Cholangitis (PSC), konnte mit Propranolol (ß-Adrenorezeptorblocker) in Vorversuchen eine Fibrosehemmung auf molekularer Ebene nachgewiesen werden. Interaktionen zwischen Sympathikus und RAAS wurden mehrfach vorbeschrieben.

Ziel war es daher, das additive antifibrotische Potential der Kombination aus Telmisartan und Propranolol im Mdr 2 -/- knockout Modell zu untersuchen.

Methodik: Mdr 2 -/- Mäuse (n=10) erhielten nach dem Absetzen (Tag 21) für 3 Monate mit Telmisartan (0,3mg/kg Körpergewicht/d) und Propranolol (50mg/kg Körpergewicht/d) angereichertes Futter. Die Monotherapie-Gruppen (n=18/n=16) wurden mit jeweiligem Medikament in der entsprechenden Dosierung gefüttert. Die Kontrollgruppe (n=18) wurde mit Standardfutter ohne Wirkstoff gefüttert. Die Verträglichkeit wurde anhand von Blutdruck-Messungen überprüft. Der Hydroxyprolingehalt wurde nach einer Standardmethode aus 100mg Lebergewebe bestimmt.

Ergebnisse: Die Kombinationstherapie aus Propranolol und Telmisartan wurde von den Mäusen gut vertragen (RR: 102±6mmHg vs. 92±12mmHg). Der Hydroxyprolingehalt des Lebergewebes betrug in der Kombinationsgruppe 394±105µg/g Leber, in der Propranolol Monotherapie-Gruppe 696±350, in der Telmisartan Monotherapie-Gruppe 884±278 und in der Kontrollgruppe 685±275µg/g Leber. Es wurde somit eine signifikante Reduktion des Hydroxyprolingehaltes durch die Kombinationstherapie erzielt.

Schlussfolgerung: Mithilfe einer Kombinationstherapie aus dem AT1-R-Blocker Telmisartan und dem nicht-selektiven ß-Adrenorezeptor-Antagonisten Propranolol lässt sich im PSC-ähnlichen Mdr 2 -/- knockout Mausmodell eine deutliche Fibrosehemmung erreichen, ohne dass es zu einer wesentlichen arteriellen Hypotonie kommt. Die Medikation mit Telmisartan und Propranolol stellt somit möglicherweise eine aussichtsreiche Option für die Behandlung der PSC dar.