Z Gastroenterol 2009; 47 - P267
DOI: 10.1055/s-0029-1241517

Metastasierung des Pankreaskarzinoms: Retinsäure und die Rolle der microRNA miR-10a

FU Weiss 1, IJ Marques 2, JM Woltering 2, DH Vlecken 2, A Aghdassi 1, LI Partecke 3, CD Heidecke 3, MM Lerch 1, CP Bagowski 2
  • 1Uniklinikum Greifswald, Klinik Innere Medizin A, Greifswald, Germany
  • 2Institute of Biology, Department of Integrative Zoology, Leiden, Netherlands
  • 3Uniklinikum Greifswald, Abteilung für Allgemein-, Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Greifswald, Germany

Einleitung: Die frühe Metastasierung macht das Pankreaskarzinom zu dem gastrointestinalen Tumor mit der schlechtesten Überlebensprognose. Als Regulatoren der Metastasierung wurden in letzter Zeit microRNAs idenitifiziert, die insbesondere die transkriptionelle Aktivität verschiedener downstream Gene regulieren. MicroRNAs der miR-10 Familie wurden kürzlich in Brusttumoren nachgewiesen und korrelieren mit dem Metastasierungspotential der Tumorzellen.

Ziele: Wir haben hier die spezifische Rolle der miR-10a bei der Metastasierung des Pankreaskarzinoms untersucht.

Methodik: In Northernblots von Pankreastumorzelllinien und explantiertem humanem Tumorgewebe haben wir die Expression der miR-10a untersucht. Die Funktion der miR-10a Expression haben wir nach Transfektion von Pankreaskarzinomzellen mit spezifischen Morpholinos, bzw. siRNAs in einem Xenotransplantationsmodel im Zebrafisch analysiert.

Ergebnis: In Explantaten von Pankreastumoren und in Pankreaskarzinomzelllinien fanden wir eine teilweise deutlich erhöhte Expression der miR-10a. Wir konnten zeigen, dass die miR-10a Expression das Metastasierungsverhalten der Tumorzellen im Tiermodel beeinflusst und die Metastasierung durch miR-10a Repression verhindert werden kann. Wir zeigen ferner, dass die miR-10a Expression durch Retinsäure kontrolliert und daher durch RAR-Antagonisten gehemmt wird, was die Metastasierung ebenfalls inhibiert. Diese Inhibition wird durch den spezifischen „knock-down“ von HoxB1 und HoXB3 unterdrückt.

Schlussfolgerung: miR-10a ist ein wichtiger Regulator der Metastasierung im Pankreaskarzinom der die Zellmigration/Invasion durch die Repression von HoxB1 und HoxB3 reguliert. Die Expression der miR-10a lässt sich durch Retinsäure (RA), bzw. Retinsäure-Rezeptor-Antagonisten beeinflussen. Der funktionelle „knock-out“ von miR-10a durch RAR-Antagonisten oder spezifische Morpholino Oligonukleotide könnte ein neuer Ansatzpunkt für die Verhinderung von Metastasierung darstellen.