Das Lebensalter ist maßgeblich für die Ausprägung des Phänotyps transgener R122H_hPRSS1-Mäuse

Einleitung: Es besteht eine Assoziation zwischen der R122H-Mutation des humanen kationischen Trypsinogens (hPRSS1) und hereditärer Pankreatitis. Um die Pathogenese dieser Erkrankung näher zu untersuchen, generierten wir eine R122H_hPRSS1-transgene Maus. Diese Mäuse zeigten im 8. Lebensmonat einen milden Phänotyp, der durch experimentelle Caerulein-Pankreatitis etwas verstärkt werden konnte (1).

Ziel: Weiterführende Untersuchungen sollten verschiedene Einflussfaktoren, wie z.B. das Lebensalter, auf die Ausprägung des Phänotyps analysieren.

Methodik: Es erfolgte die Induktion einer Caerulein-Pankreatitis (7x, stündlich, 50µmol/kg KG i.p., n=6 (1)) bei nur 8 Wochen alten R122H_hPRSS1 transgenen Balb/c-Mäusen. Zu den Zeitpunkten 0, 8, 24 und 48 Stunden wurden Lipase und Amylase im Serum bestimmt. Der Schweregrad der Pankreatitis wurde anhand eines histopathologischen Score's erfasst.

Ergebnisse: In der akuten Phase der Pankreatitis kam es zu einem signifikant erhöhten Lipase- (1,5fach) und Amylaseanstieg (2fach) bei den R122H_hPRSS1-Mäusen im Vergleich zu den Kontrollen. Histologisch zeigten sich zu diesem Zeitpunkt deutlich mehr Ödem, Nekrosen, Entzündungsinfiltrat und Vakuolenbildung. Spontane histologische Änderungen waren auch in früherem Lebensalter nicht nachweisbar.

Schlussfolgerung: Es wurde eine Reevaluation des Phänotyp des vorbeschriebenen Mausmodells (R122H_hPRSS1) (1) in jüngerem Lebensalter vorgenommen. Induziert man bei den 8 Wochen alten transgenen Mäusen eine experimentelle Pankreatitis, verläuft diese signifikant schwerer als bei Kontroll-Balb/c-Mäusen. Es ist zu vermuten, dass die R122H_hPRSS1-Mäuse ihr Transgen mit zunehmendem Alter verlieren. In einer weiteren Untersuchung konnten wir azinäre Apoptose als Reaktion auf intrazelluläre Trypsinaktivierung in AR4–2J Zellen nachweisen (2). Dieser Vorgang könnte auch in unserem Mausmodell entscheidend Einfluss nehmen. Wir schlussfolgern, dass unsere transgene Maus in jüngerem Lebensalter ein gutes Modell darstellen kann, um den Effekt von R122H_hPRSS1 auf die Pankreatitis zu untersuchen. Aktuell folgen weitergehende Studien mit repetitiver Pankreatitis und in anderen Mausstämmen.

Referenzen:

[1] Selig et al: BMC Gastroenterology 2006;6:30

[2] Gaiser et al: Biochem Biophys Res Commun. 2005;334:721–8