Z Gastroenterol 2009; 47 - P249
DOI: 10.1055/s-0029-1241499

Präsidentenposter: NF-κB/Rel induziert das anti-oxidative wirkende PAP I und den Serin-Protease-Inhibitor Spi2A und schützt vor schwerer akuter Pankreatitis

C Schwerdtfeger 1, M Lesina 1, K Dlubatz 1, T Wartmann 2, H Witt 3, R Rupec 4, W Halangk 2, RM Schmid 1, H Algül 1
  • 1Klinikum rechts der Isar, II. Medizinische Klinik, München, Germany
  • 2Institut für Experimentelle Chirurgie, Abteilung Chirurgie, Magdeburg, Germany
  • 3Else Kröner-Fresenius-Zentrum für Ernährungsmedizin, Kinderklinik des Klinikum rechts der Isar, München, Germany
  • 4Klinik u. Poliklinik für Dermatologie und Allergologie, LMU München, München, Germany

Hintergrund: Die Rolle des IKK/NF-κB/Rel Signalwegs in der akuten Pankreatitis (AP) wird weiterhin kontrovers diskutiert. Während die transgene Aktivierung von IKK2 eine Entzündung in der Bauchspeicheldrüse provoziert, führt die Inaktivierung von endogenem RelA/p65 zu einer schweren AP. Hier soll im Gegensatz zu einer transgenen Expression eine konstitutive Aktivierung von endogenem RelA/p65 im Pankreas untersucht werden.

Methoden: Unter Zuhilfenahme der Cre-loxP-Technologie generierten wir eine Mauslinie, in der das IκBα Pankreas-spezifisch deletiert wird (ikbaΔ/Δ ). IκBα kennzeichnet dabei ein Protein, das den Transkriptionsfaktor NF-κB/Rel im Zytoplasma zurückhält. ikbaF/F besitzt dabei zwei loxP-Sites, die die Promoterregion und Exon 1 umfassen. Die Pankreas-spezifische Cre-Mauslinie führt dabei zu einem Expressionsverlust von IκBα und zu einer konstitutiven Aktivierung von NF-κB in der Bauchspeicheldrüse. Diese Mauslinien wurden in zwei Modellen der AP analysiert und mit gefloxten Kontroll- und RelA/p65 defizienten Mäusen verglichen. Die AP wurde enzymatsich, serologisch, biochemisch und morphologsich analysiert. Über Micro-Array-Analysen wurden differentiell regulierte Gene identifiziert und charakterisiert.

Ergebnisse: ikbaΔ/Δ zeigen keine morphologische Auffälligkeiten im Pankreas. Die AP in ikbaΔ/Δ ist gemessen an Ödembildung, Freisetzung von Amylase und pulmonaler Schädigung deutlich attenuiert. Die Konversion von Trypsinogen zu Trypsin ist abgeschwächt. Zur genauen Analyse der NF-κB abhängigen protektiven Mechanismen in ikbaΔ/Δ Mäusen führten wir Micro-Array-basierte genom-weite Untersuchungen durch. Wir konnten das anti-oxidativ wirkende Akut-Phase-Protein PAP I als differentiell reguliert identifizieren. In Entsprechung dieser Beobachtung zeigen IκBα defiziente Azini eine Resistenz gegenüber H2O2. Weiterhin gelang uns die Identifikation des NF-κB/Rel abhängigen Serin-Protease-Inhibitors Spi2A. Im ChIP-Assay konnten wir im Promoter eine relevanten κB-Site nachweisen.

Schlussfolgerung: Unsere Daten belegen die protektive Rolle des IKK/NF-κB/Rel Signalwegs in der AP. Die konstitutive Aktivierung des Signalwegs führt zur Induktion des anti-oxidativen Proteins PAP I, des Serin-Protease-Inhibitors Spi2A und interferiert mit der Trypsinaktivierung.