Z Gastroenterol 2009; 47 - P072
DOI: 10.1055/s-0029-1241323

Compound A, ein selektiver Glukokortikoid Rezeptor Agonist, zeigt anti-entzündliche Wirkung ohne Beeinträchtigung der TGF-β abhängigen intestinalen Wundheilung

KC Reuter 1, SM Loitsch 1, W Eberhard 2, J Stein 1, 3
  • 1Johann Wolfgang Goethe Universität Frankfurt/Main, Pharmazeutische Chemie, Frankfurt, Germany
  • 2Johann Wolfgang Goethe Universität Frankfurt/Main, Allgemeine Pharmakologie und Toxikologie, Frankfurt, Germany
  • 3Katharinen Kasper Kliniken; Lehrkrankenhaus der J.W. Goethe Universität, Innere Medizin, Frankfurt, Germany

Einleitung: In der Behandlung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (CED) ist der Einsatz klassischer Glukokortikoide häufig durch unerwünschte Nebenwirkungen, wie z.B. die Hemmung der intestinalen Wundheilung limitiert. Die Entwicklung einer neuen Generation anti-entzündlicher Substanzen, den selektiven Glukokortikoid Rezeptor Agonisten (SEGRAs), strebt daher das Erreichen vergleichbarer Wirkungen bei einem deutlich verminderten Nebenwirkungsprofil an.

Ziel: Charakterisierung der anti-inflammatorischen Wirkungen des SEGRA Compound A (CpdA) und dessen Einfluss auf die Wundheilung, im Vergleich zu Dexamethason (Dex) im Zellmodell.

Methodik: Caco-2-, SW620- und IEC-6-Zellen wurden mit steigenden Konzentrationen an TNF-α/IL-1β [0,25–0,5nM], Dex [0,1–1µM] und CpdA [1–10µM]über definierte Zeiträume inkubiert. Zytoxische Effekte der Substanzen wurden durch einen LDH-Assay ausgeschlossen. Die DNA-Bindungsaktivität von NF-κB wurde mittels EMSA und Transkriptionsfaktor-Assay ermittelt. Proteine wurden durch Western-Blot Analyse, mRNA-Level mit RT-PCR detektiert. IL-8 und TGF-β in Zellkultur-Überständen wurde mit ELISA gemessen. Die Epithelzell-Migration wurde durch ein in vitro Wundheilungsmodel erfasst.

Ergebnis: Dex und CpdA vermindern signifikant die durch TNF-α/IL-1β-induzierte Degradation von Iκ-Ba Protein, die Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-κB (**P<0,01), sowie die COX-2 mRNA und Proteinexpression. Des Weiteren wurde eine deutliche Hemmung der IL-8 Sekretion nach 24h (**P≤0,01) beobachtet. Im Gegensatz zu CpdA hemmt Dex signifikant (**P≤0,01) und konzentrationsabhängig die Wundheilung in IEC-6 Zellen. Die Beeinträchtigung der Wundheilung ist vermutlich auf eine unterschiedliche Regulation von TGF-β zurück zu führen, da Dex, aber nicht CpdA, TGF-β-Sekretion (*P≤0,05) und -mRNA-Expression (*P≤0,05) hemmt. Des Weiteren konnte exogen zugeführtes TGF-β die Dex-vermittelte Hemmung der Wundheilung teilweise aufheben.

Schlussfolgerung: Der SEGRA CpdA zeigt, im Vergleich zum klassischen Glukokortikoid Dex, äquipotente anti-entzündliche Wirkungen, beeinträchtigt allerdings nicht die TGF-vermittelte intestinale Wundheilung. Daher könnte CpdA eine neue Therapieoption in der Behandlung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen darstellen.