Der IL-6/gp130 Signalweg ist protektiv in einem neuen Mausmodel der NASH

DC Kroy; N Beraza; LE Sander; S Erschfeld; U Dierssen; A Giebeler; W Plum; C Liedtke; C Trautwein; KL Streetz

doi:10.1055/s-0029-1241248

Zeitschrift für Gastroenterologie, Table of Contents

Der IL-6/gp130 Signalweg ist protektiv in einem neuen Mausmodel der NASH

DC Kroy ¹, N Beraza ¹, LE Sander ¹, S Erschfeld ¹, U Dierssen ¹, A Giebeler ¹, W Plum ¹, C Liedtke ¹, C Trautwein ¹, KL Streetz ¹

¹Universitätsklinikum der RWTH Aachen, Medizinische Klinik III, Aachen, Germany

Abstract

Einleitung und Ziele: Pathogentisch spielen in der Progression der Fettleber zur NASH (nicht-alkoholische Steatohepatitis) entzündliche Prozesse eine entscheidende Rolle, wobei die des pro-inflammatorischen Zytokins IL-6 bislang noch unklar ist. Zur Klärung der Rolle des IL-6/gp130 Systems bei der NASH-Entwicklung wurde deshalb ein neues Mausmodell etabliert.

Methodik: Zur Anwendung kamen IL-6-/-, sowie Hepatozyten-spezifische konditionale knockout und knockin Mäuse. Damit wird eine komplette Ausschaltung des gp130-Signalwegs (gp130^Δhepa) oder die selektive Inaktivierung der IL-6/gp130 abhängigen STAT (gp130^ΔhepaSTAT) oder ras (gp130^ΔhepaRas) Aktivierung ermöglicht. Behandelt wurde mit einer Cholin-defizienten Diät plus Ethionin-Gabe (CDE).

Ergebnis: IL-6-/- Mäuse entwickelten nach CDE-Behandlung eine starke Verfettung, verbunden mit einer gestörten Glucosetoleranz und Transaminasenerhöhung. In der Folge behandelte gp130^Δhepa Mäuse zeigten im Gegensatz zum WT einen identischen Phänotyp verbunden mit einer starken inflammatorischen Reaktion (erhöhte TNF-α und erniedrigte Adiponectin-mRNA Expression). Die weitere Differenzierung gp130-abhängiger Signalwege ergab, dass die Ausprägung des Phänotyps von der Aktivierung des Transkriptionsfaktors STAT3-abhängig ist. In gp130^ΔhepaSTAT-Mäusen liessen sich eine starke Leberverfettung, erhöhte Nüchternblutglukosewerte und Insulinspiegel, sowie die erhöhte Expression von Fettmetabolismus-regulierenden Genen (FAS, SREBP) nachweisen. Weiterhin zeigte sich in dieser Gruppe eine Aufhebung der Akut-Phase-Reaktion, eine vermehrte Zellinfiltration (CD4, CD11b, Neutrophile) und nach 8 Wochen Behandlung bereits eine beginnende Leberfibrosierung (Kollagen). Gp130^ΔhepaRasund WT Tiere blieben geschützt. Neben einer aufgehobenen STAT3-Aktivierung war in Lebern von gp130^Δhepaund gp130^ΔhepaSTAT Mäusen eine verstärkte Phosphorylierung der im Rahmen der NASH-Entwicklung pathogenetisch relevanten Jun-Kinase nachweisbar.

Schlussfolgerung: Der IL-6/gp130/STAT Signalweg schützt im CDE-Model vor der Entstehung einer Leberverfettung, Insulinresistenz und Steatohepatitis. Damit stellt das Modell eine bestens geeignete Plattform zur weiteren Untersuchung pathogenetischer Vorgänge im Rahmen der NASH-Entwicklung dar.