Fragestellung: Mitglieder der Bcl-2 Familie agieren als Hauptregulator der mitochondrialen Homöostase und Apoptose. Wir untersuchten inwieweit der Tyrosinkinaserezeptor HER-2/neu Einfluss auf das Gleichgewicht zwischen pro- und anti-apoptotischen Bcl-2 Familienmitgliedern nimmt und welche Folgen dies für die Prognose für Patientinnen mit Mammakarzinomen hat. Methode: HER-2/neu regulierte Bcl-2 Familienmitglieder konnten anhand einer induzierten Expression von HER-2/neu in MCF-7 Brusttumorzellen identifiziert und ihre Expression in nodal negativen Mammakarzinomen korreliert werden. Die prognostische Relevanz dieser Bcl-2 Familienmitglieder wurde mittels Affymetrix Gene Array Analysen für 788 Patientinnen mit unbehandelten nodal negativen Mammakarzinomen bestimmt. Die biologische Relevanz einer HER-2/neu induzierten Blockade der Apoptose wurde in einem Maustumormodell, das eine konditionale HER-2 Expression nach dem TET-OFF System (1, 2) erlaubt, validiert. Ergebnisse: HER-2/neu verursacht einen anti-apoptotischen Phenotyp durch Hochregulation von MCL1, TEGT, BAG1, BNIP1 und BECN 1 sowie durch Herunterregulation von BAX, BMF, BNIPL, CLU und BCL2L13. Hochregulation der anti-apoptotischen Proteine MCL1 (p=0,001, HR=1,5) und BNIP3 ((p=0,024 und HR=1,4) waren assoziiert mit einem gesteigerten Hazard Ratio des Metastasen freien Intervalls (MFI), wobei Clusterin (CLU) (p=0,008, HR=0,88) und das pro-apoptotische BCL2L13 (p=0,019, HR=0,45) mit einem verringerten Hazard Ratio assoziiert waren. Dies zeigt, dass HER-2/neu die Expression von Bcl-2 Familienmitgliedern in der Weise verändert, dass dies zu einer ungünstigeren Prognose für die Patientinnen führt. Untersuchungen der Apoptose und Tumorremission in einem Maustumormodell nach Antagonisieren von HER-2/neu bestätigten, dass das pro-apoptotische Familienmitglied Bcl-xL nach Überexpression den Erfolg der HER-2/neu antagonisierenden Therapie und damit die Tumorremission zu vermindern vermag. Bcl-xL führt zu einer Resistenz gegenüber HER-2/neu antagonisierenden Therapien. Schlussfolgerung: Unsere Ergebnisse unterstützen die Theorie, dass HER-2/neu das Expressionsmuster von Bcl-2 Familienmitgliedern in der Weise beeinflusst, dass diese einen anti-apoptotischen Phenotyp induzieren und hierdurch eine ungünstigere Prognose für Patientinnen mit Mammakarzinom verursachen. Antagonisieren von anti-apoptotischen Bcl-2 Familienmitgliedern könnte die Brustkrebstherapie verbessern, wobei MCL1 Und BNIP3 viel versprechende Targets repräsentieren.
Literatur:
[1] Schiffer IB, Gebhard S, Heimerdinger CK, et al: Switching off ERBB2/neu in a tetracycline controlled mouse tumor model leads to apoptosis and tumor-size dependent remission. Cancer Res 63:7221–7231, 2003. [2] Trost TM, Lausch EU, Fees SA, et al: Premature senescence is a primary fail-safe mechanism of ERBB2-driven tumorigenesis in breast carcinoma cells. Cancer Res 65:840–849, 2005
