Untersuchungen zur Bedeutung des Renin-Angiotensin-Systems bei der Regulation von Angiogenese

Erst kürzlich wurde das Renin-Angiotensin-System (RAS) als ein Angiogenese regulierendes System beschrieben. Der Haupteffektor des RAS ist dabei Angiotensin II. Neuere Untersuchungen berichten über die Existenz des RAS in Ovarialkarzinomzellen und in Fibroblasten. In diesen Zellen wurde eine RAS-abhängige VEGF-Regulation nachgewiesen und damit dem RAS eine proangiogenetische Wirkung zugeschrieben. Die nachfolgend beschriebenen Untersuchungen wurden durchgeführt, um die Bedeutung des RAS bei der Angiogenese-Regulation weiter aufzuklären.

Zunächst wurde die Genexpression der RAS-Komponenten AT₁R, Angiotensinogen und ACE, sowie die Genexpression des Hauptangiogenesefaktors VEGF, mittels RT-PCR in HUVEC (humane umbilikale venöse Endothelzellen) nachgewiesen. Außerdem konnte die Expression des AT₁R immunzytochemisch auf der Oberfläche der Zellmembran lokalisiert werden. Funktionelle Untersuchungen der Endothelproliferation zeigten einen signifikanten Anstieg der Proliferationsrate der HUVEC nach der Stimulation mit Angiotensin II, der bei gleichzeitiger Inhibition von VEGF verhindert werden konnte.

Da eine Bedeutung des RAS für Tumorangiogenese das Vorhandensein der RAS-Komponenten voraussetzt, wurde die Genexpression von Angiotensinogen, Renin, ACE und AT₁R in Rezeptor-positiven MCF-7 und Rezeptor-negativen MDA-MB 468 Mammakarzinom-Zellen nachgewiesen. Zur funktionellen Untersuchung wurden die beiden Mammakarzinom-Zelllinien mit Angiotensin II stimuliert. Die Quantifizierung der Expression von VEGF ergab dabei nur für die Rezeptor-negativen MDA-MB 468 Zellen eine signifikante Heraufregulation von VEGF. Für die ebenfalls untersuchten Rezeptor-positiven MCF-7 Zellen konnte dies nicht gezeigt werden. Hierbei könnte es sich um einen interessanten Hinweis auf Unterschiede bei der Regulation von angiogenetischen Prozessen handeln. Um nun nachzuweisen, dass diese Angiotensin II Wirkung über den AT₁R vermittelt wird, wurde simultan zur Stimulation mit Angiotensin II zusätzlich mit dem AT₁R-Blocker Candesartan inkubiert. Die Quantifizierung von VEGF ergab, dass die zuvor in MDA-MB 468 Zellen beobachtete VEGF Heraufregulation aufgehoben war. Dieses Ergebnis beweist, dass die Angiotensin II Wirkung auf VEGF via AT₁R vermittelt ist.

Das RAS könnte also an der Regulation von Angiogenese sowohl in Endothelzellen als auch in Hormonrezeptor-negativen Mammakarzinomzellen über Stimulation des AT₁R beteiligt sein. Auch wenn weitere Untersuchungen durchgeführt werden müssen, darf spekuliert werden, dass die Blockade des AT₁R eine neue zielgerichtete anti-angiogenetische Therapieoption darstellen könnte.