GABA(A) Rezeptoren als Suszeptibilitätsfaktoren beim essentiellen Tremor

Objekt: Untersuchung der Assoziation zwischen genetischen Varianten in GABA(A) Rezeptor- und GABA Transportergenen mit essentiellem Tremor (ET).

Hintergrund: Der essentielle Tremor (ET) gehört zu den häufigsten neurologischen Bewegungsstörungen. Assoziationsstudien zum ET vermuteten in einer Reihe von Studien Risikovarianten in verschiedenen Kandidatengenen, von denen die meisten in Folgestudien jedoch nicht bestätigt wurden. Die GABA(A) Rezeptoren (GABA(A)-R) gehören zu der Familie der ligandengesteuerten Ionenkanäle. Der Ligand GABA, stellt einen der wichtigsten inhibitorischen Neurotransmitters des zentralen Nervensystems dar. Verschiedene klinische Aspekte des ET, wie der positive Effekt nach Alkoholgabe und zerebelläre Symptome, lassen die GABA(A)-R als mögliche Risikogene für die Entwicklung eines ET erscheinen. Gestützt wird diese Hypothese durch tierexperimentelle Befunde. Dabei weisen Knockout-Mäuse für Gabra1 und das GABA-Transportergen GAT1 motorische Störungen auf, die einem ET entsprechen könnten.

Methoden: Im Rahmen dieser Arbeit wurden 15 GABA(A)-R- und 4 GABA-Transportergene mittels 224 tagging Single Nucleotid Polymorphismen (tagSNPs) in 184 ET Patienten und 426 Kontrollindividuen mit der SNPlex Methode genotypisiert. Die Marker mit den stärksten Assoziationssignalen wurden in einer unabhängigen Stichprobe aus 319 ET Patienten und 392 Kontrollen mittels des TaqMan® SNP Genotyping Assays weiterverfolgt.

Ergebnisse: Die Evaluierungsphase zeigte 13 signifikante tagSNPs in fünf verschiedenen GABA(A)-R (P-Werte von 0,048 bis 0,00078; OR von 0,54 bis 1,93). In der unabhängigen Stichprobe wurden vier der signifikanten tagSNP mit der stärksten Power (Power von 55 bis 77% bei einer P-Wert Schranke von 0,01 für Multiples-Testen) und ein Haplotyp (P=0,00064; OR=2; Power für Replikation 55%) für eine Replikation genotypisiert. Es konnten in der Replikation weder für die vier tagSNP noch für den Haplotyp signifikante Werte nach der Korrektur für Multiples-Testen gezeigt werden.

Zusammenfassung: In unsere Stichprobe konnten wir keinen sicheren Hinweis auf eine Assoziation zwischen den untersuchten GABA(A)-R- und GABA-Transportergenen mit dem essentiellen Tremor finden.