Abhängigkeit der Effektivität adjuvanter Anthrazyklin-haltiger Chemotherapie von der Topoisomerase IIa – Expression und Amplifikation bei Patientinnen mit Mammakarzinom

Fragestellung: Bei adjuvanter Chemotherapie des Mammakarzinomes kommen momentan häufig Anthrazykline zum Einsatz. Das Hauptangriffsziel dieser Substanzklasse ist die Topoisomerase IIa (TopIIa), ein für die DNA Replikation und Mitose essentielles nukleäres Enzym, welches durch einen dem HER2-Gen benachbarten Abschnitt auf Chromosom 17 kodiert wird. Eine Überexpression des TopIIa-Proteins oder Amplifikation des TopIIa-Gens könnte prädiktiv für das Therapieansprechen von Anthrazyklinen sein. Methodik: Tumorgewebe von 118 Patientinnen, die eine adjuvante Anthrazyklin-haltige Chemotherapie erhalten hatten, wurden retrospektiv mittels Immunhistochemie (IHC) und Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH) auf TopIIa und HER2 untersucht. Primäre Antikörper waren 485 (Dako) für HER2 und NCL-TOPOIIA (Novocastra), die FISH Analyse wurde mit der SPEC HER2/CEP 17 Dual Color Probe (Zytovision) sowie LSI TOP 2A Spectrum Orange/CEP 17 Spectrum Green Sonde (Abbott) durchgeführt. Eine Amplifikation wurde bei einer HER2-TopIIa/CEP 17 Ratio ≥2, eine Deletion bei einer Ratio <0,8 angenommen. Ergebnisse:

Das mediane Alter der 118 Patienten betrug 50 Jahre (23–77), 76 (64%) hatten Tumoren >2cm, 98 (85%) waren Nodal-positiv, und 72 (66%) Östrogenrezeptor positiv. Chemotherapieregimes bestanden aus Epirubicin-Cyclophosphamid (EC, 40 Pt.), EC-CMF (18 Pt.), FAC/FEC (33 Pt.), Anthrazyklin-Taxan Kombinationen (23 Pt.) und anderen (4 Pt). In der IHC waren 19% der Tumoren HER2 positiv, die TopIIa Färbungen hatten einen Median von IRS 2. 28 (24%) der Tumoren zeigten eine HER2 Amplifikation, bei den 3+ Fällen waren es 21/22 (95%). Top IIa war in 17 Fällen (16%) amplifiziert, eine Deletion zeigte sich in 6 Fällen (5%). Von den Fällen mit HER2 Amplifikation hatten 14 eine Top IIa Koamplifikation (50%) und einer eine Deletion. TopIIa IHC Positivität korrelierte mit Nodal-Negativität (p=0,018) und Grading3 (p=0,047), aber nicht mit TopIIa FISH. Nach einem medianen Follow von 42 Monaten (1–242) war HER2 Positivität (IHC, p=0,013, und FISH, p=0,023) signifikant mit verkürztem Rezidiv-freien Überleben korreliert. 32 Patientinnen entwickelten Metastasen (27%), prognostische Faktoren hierfür waren HER2 FISH Positivität (p=0,024) und, als Trend, Top IIa IHC Negativität (p=0,094). 25 Patienten starben eines tumorbedingten Todes (21%). Prognostische Parameter waren Östrogenrezeptor-Negativität (p=0,008), Lymphangiosis (p=0,02) und Top IIa IHC Negativität (p=0,03).

Schlussfolgerung: Pat. mit Top IIa positiven Tumoren scheinen besser auf eine anthrazyklinhaltige Therapie anzusprechen, ausgedrückt in weniger Fernmetastasen und Todesfällen. Die Bestimmung dieses Faktors könnte dazu beitragen, den Stellenwert der Anthrazykline zu überprüfen und die Therapien zu individualisieren.