Imiquimod zur Behandlung vulvärer intraepithelialer Neoplasie (VIN): Wirkmechanismus auf Antigen-präsentierende Zellen

Fragestellung: VIN ist eine durch humane Papillomaviren (HPV) verursachte, sexuell übertragbare Erkrankung. Imiquimod ist eine immunmodulatorische Substanz, für die in Tiermodellen antivirale und antineoplastische Aktivität nachgewiesen wurde und die für die Lokaltherapie von HPV-assoziierten genitalen Condylomen zugelassen ist. Ein publizierter Mechanismus von Imiquimod ist die Steigerung parakriner Sekretion von proinflammatorischen Zytokinen mit stimulierenden Eigenschaften auf die zytotoxisch-zelluläre Immunität. Der spezifische Wirkmechanismus der Substanz in vitro auf HPV-Antigen präsentierende dendritische Zellen (DZ) sollte in dieser Studie untersucht werden.

Material und Methodik: Mononukleäre Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) wurden von humanes Leukozyten Antigen (HLA)-A2 + gesunden Spendern isoliert. Die adhärenten Zellen der primären PBMC-Kultur reiften innerhalb einer Woche durch Zugabe der Interleukine GM-CSF und IL-4 zu DZs. Nach 12-stündiger Inkubierung mit Imiquimod wurden die unten angeführten, zur Präsentation von Antigenen notwendigen Oberflächenmarker flusszytometrisch quantifiziert. Ergebnisse: Dendritische Zellen zeigten bei Inkubierung mit Imiquimod im Vergleich zu einer Kontrollgruppe deutliche Expressionssteigerungen der kostimulatorischen Moleküle CD80 und CD86, von HLA-I und HLA-II Antigenen sowie von CD83. Zytotoxische T Zellen (CTLs), die mit Imiquimod-behandelten DZs stimuliert wurden, zeigten eine stark erhöhte, spezifische Zytotoxizität gegen HPV-assoziierte Zervixkarzinomzelllinien. Schlussfolgerung: Der vermutliche Wirkmechanismus von Imiquimod basiert auf einer stark gesteigerten Fähigkeit von dendritischen Zellen, HPV-Antigene an Lymphozyten zu präsentieren. Dadurch wird die Wirkung der CTLs potenziert. Dies könnte die zelluläre Grundlage für die beobachtete Wirkung von Imiquimod in der Behandlung von VIN sein.