Die Bedeutung des stabilisierenden Effekts von Lapatinib auf HER-2 an der Membranoberfläche von Mamma- bzw. Ovarialkarzinom-Linien

Fragestellung: HER-2 ist ein 185kDa großer Rezeptor, welcher in 20–30% der invasiven Mammakarzinome überexprimiert wird. Er gehört zur Familie der EGF-Rezeptoren, diese transmembranen Tyrosinkinase Rezeptoren regulieren unter anderem das Wachstum und Überleben der Zelle. HER-2 induziert Zellwachstum über den RAS-MAPK Pathway und hemmt den Zelltod über PI3K/Akt Pathway. Lapatinib ist ein Tyrosinkinase Inhibitor, welcher stabilisierend auf die HER-2 Expression auf der Zell-Oberfläche von Mamma- bzw. Ovarialkarzinom-Linien wirkt, indem die Phosphorylierung und Rezeptor-Ubiquitinierung gehemmt wird. Durch die Hemmung der Signalkaskade wird die Zell-Proliferation und Angiogenese gedrosselt und Apoptose induziert. Trastuzumab ist ein monoklonaler Antikörper, welcher an der Oberfläche von HER-2 bindet und die Spaltung und den Abbau von HER-2 induziert. Es kommt interessanterweise wie bei Behandlung mit Lapatinib zu einer Apoptoseinduktion.

Methode: Nachweis der HER-2 Regulation durch Lapatinib, Trastuzumab mittels ELISA, RT-PCR und WesternBlot; Analysierung von Zell-Proliferation und Apoptose durch die Untersuchung des MAPK-Pathways und der Zellzyklusregulation mittels WesternBlot.

Ergebnisse: Es zeigt sich eine Stabilisierung von HER-2 durch Lapatinib, während Trastuzumab zu einer verminderten Expression von HER-2 führt. Diese Regulation erfolgt nicht auf RNA Ebene, sondern spielt sich ausschließlich auf Protein Ebene ab. Beide Substanzen wirken dennoch synergistisch, bei Behandlung der Zellen mit beiden Substanzen zeigt sich ein additiver Effekt. Lapatinib führt durch die Hemmung der Signalkaskade zu einer Wachstums- und Zellzyklusinhibition. Zahlreiche Proteine des MAPK-Pathways und der Zellzyklusregulation wie Akt, p27 und CyclinD werden reguliert. Die durch Lapatinib induzierte Apoptose ist ebenfalls sehr interessant, bedarf jedoch weiterer Untersuchungen.

Schlussfolgerung: Die Stabilisierung von HER-2 durch Lapatinib wirkt einerseits selbstständig, ermöglicht andererseits eine verbesserte Wirksamkeit von Trastuzumab. Die Stabilisierung von Her-2 bzw. seine verminderte Ubiquitinierung und in weiterer Folge Degradierung ist ebenfalls Ziel weiterer Untersuchungen.