NSAR-induzierte Ileopathie

Sicht des Internisten

NSAR und ASS

Verbreitung. Gängigen Schätzungen zufolge nehmen weltweit mehr als 300 Mio. Menschen nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) ein, davon ca. 30 Mio. täglich. Rund 40 % dieser Konsumenten sind über 60 Jahre alt [1] [2]. Aufgrund der demografischen Entwicklung gerade in den Industrieländern und des sich ausweitenden Indikationsspektrums zeichnet sich eine Zunahme ab. Wegen der teilweise freien Verfügbarkeit der Präparate ist zudem von einer hohen Dunkelziffer auszugehen. Nach einer repräsentativen Übersicht erfolgten 5 – 7 % der Klinikeinweisungen wegen Arzneimittelnebenwirkungen und etwa ein Drittel davon wegen NSAR bzw. Azetylsalizylsäure (ASS) [1] [2].

Wirkungen und Nebenwirkungen. NSAR wirken analgetisch, antipyretisch, antiinflammatorisch und antithrombotisch. ASS hingegen wird heute überwiegend antithrombotisch eingesetzt. Die Wirkung der NSAR beruht auf der kompetitiven Hemmung des Enzyms Cyclooxygenase (COX) und damit der Prostaglandinsynthese bzw. Thromboxansynthese. Die meisten Substanzen hemmen unselektiv die Isoenzyme COX-1 und COX-2. Während eine Vielzahl von Nebenwirkungen auf der COX-1-Hemmung basiert (u. a. gastrointestinale und renale), ist die COX-2-Hemmung mehrheitlich mit erwünschten Effekten verbunden. Die Attraktivität des Konzepts einer selektiven COX-2-Hemmung besteht daher darin, erwünschte von unerwünschten Wirkungen trennen zu können.

Neben der Prostaglandinsynthesehemmung haben NSAR weitere, zum Teil noch unbekannte prostaglandinunabhängige Effekte. Die kardiovaskulären Nebenwirkungen von NSAR sind seit vielen Jahren bekannt [2]. Auch bei Verfolgung des pharmakologischen Konzepts einer selektiven COX-2-Hemmung war absehbar, dass sich das kardiovaskuläre Sicherheitsprofil nicht wesentlich verbessern würde. Die Bestätigung in mehreren großen Studien [3] [4] [5] kam insofern nicht überraschend und hat in den vergangenen Jahren zur Marktrücknahme der meisten COX-2-selektiven NSAR geführt [1].

Nebenwirkungen am Gastrointestinaltrakt

Neben den Organsystemen Niere, Herz und Kreislauf, Leber, seltener auch Blutbildung, Haut oder ZNS ist vor allem der Gastrointestinaltrakt von Nebenwirkungen der NSAR betroffen. Im Vordergrund stehen mukosale Läsionen des oberen Gastrointestinaltrakts, doch können alle übrigen Darmabschnitte ebenfalls betroffen sein. Dabei existiert eine Reihe unspezifischer gastrointestinaler Nebenwirkungen wie Bauchschmerzen, „Magenbrennen”, Nausea, Völlegefühl oder Meteorismus, die schlecht mit relevanten, endoskopisch fassbaren Schleimhautläsionen korrelieren [1] [6] [7].

Pathogenese. Pathogenetisch spielt die systemische Prostaglandinsynthesehemmung eine Rolle unter Mitwirkung zusätzlicher lokaler Faktoren, wie z. B. Magensäure/Pepsin, eine direkte gastroduodenale Toxizität von NSAR/ASS sowie eine enterohepatische Rezirkulation von NSAR und Gallensäuren im Dünndarm. Weiter in Betracht zu ziehende Faktoren sind bakterielle Aktivität oder anatomische Veränderungen wie Kolondivertikel. Bei enteral verkapselten oder retardierten NSAR-Präparaten treten die Mukosaläsionen typischerweise weiter aboral auf [6] [7].

Ulzera. Etwa 10 – 30 % der Patienten entwickeln unter chronischer NSAR-Einnahme Ulzera. Bei ca. 1 % pro Jahr kommt es zu schwerwiegenden Komplikationen (Blutung, Perforation, Striktur), wie in der vorliegenden Falldarstellung von Schmitz et al. beschrieben. Neben der topischen Irritation am Ort hoher Konzentration ist dafür vor allem die COX-1-Hemmung von Bedeutung, die zu einer Verarmung der Mukosa an zytoprotektivem Prostaglandin I₂ und Prostaglandin E₂ führt. Das Spektrum an Läsionen umfasst rein mikroskopische Veränderungen bis hin zu tiefen Ulzerationen. Bei ASS treten ab einer Dosis von 10 mg pro Tag Schleimhautschädigungen auf, die dosisabhängig zunehmen. Wie die Thrombozyten braucht auch die Magenmukosa nach dem Absetzen von ASS 5 – 8 Tage, um ihre COX-1-Aktivität zu regenerieren [1] [6] [7]. Misoprostol vermag als synthetisches Prostaglandin-E₁-Analogon zytoprotektiv zu wirken [1].

Helicobacter pylori. Die Interaktion von NSAR/ASS mit Helicobacter pylori wird komplex beurteilt und ist noch nicht abschließend geklärt. Prinzipiell sollte bei Vorliegen eines Ulkus eine Infektion mit Helicobacter pylori behandelt werden. Eine generelle Erregersuche und systematisierte Therapie vor jeder NSAR- bzw. ASS-Gabe wird kontrovers beurteilt [1].

COX-2-Hemmer. Die größten und bekanntesten vorliegenden Studien bezüglich eines besseren gastrointestinalen Sicherheitsprofils von COX-2-Hemmern sind die CLASS-Studie [8] für Celecoxib und die VIGOR-Studie [9] für Rofecoxib. Die CLASS-Studie wurde methodologisch kritisiert und die bessere Verträglichkeit von Celecoxib gegenüber Ibuprofen und Diclofenac zu Recht in Frage gestellt [1]. Insgesamt jedoch scheinen selektive COX-2-Hemmer und präferenzielle COX-2-Hemmer in niedriger Dosierung eine bessere gastrointestinale Verträglichkeit aufzuweisen [6] [8] [9]. Die gleichzeitige ASS-Einnahme hebt diesen Vorteil auf. Als selektive COX-2-Hemmer sind in Deutschland derzeit nur noch Celecoxib (Celebrex) und Etoricoxib (Arcoxia) am Markt verfügbar. Die gleichzeitige Gabe von Bisphosphonaten, die zusätzliche Einnahme anderer NSAR oder ASS und die Gabe von selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern potenzieren das Ulkuskomplikationsrisiko. NSAR und COX-2-Hemmer verzögern die gastroduodenale Ulkusheilung [1] [6] [7].

Schleimhautschutz. Pharmakologische Strategien zum Schleimhautschutz umfassen die Applikation von NSAR, welche die COX-1 möglichst nicht beeinträchtigen (nichtazetylierte Salizylate, Paracetamol, COX-2-selektive Hemmer), eine Prostaglandinsupplementation (Misoprostol) und eine Säurehemmung durch Protonenpumpenblocker (PPI), wobei Letztere von den meisten Ärzten favorisiert wird [1]. Jedoch sind alle genannten Strategien vor allem bei Risikopatienten (positive Ulkusanamnese, Alter > 60 Jahre, hohe NSAR-Dosis, Kombination mit Steroiden, orale Antikoagulation) und in Anbetracht der Wirkung auf den gesamten Gastrointestinaltrakt als unbefriedigend zu beurteilen. Für Patienten mit hohem Ulkusrisiko wird auch die kombinierte Gabe von selektivem COX-2-Hemmer und PPI empfohlen [10].

Weitere pathologische Veränderungen. Neben lokalisierten erosiv-ulzerösen und/oder hämorrhagischen Läsionen wird in der Literatur eine Reihe weiterer Pathologien wie unspezifische entzündliche Enteropathien, sekretorische Diarrhö, diffuse Blutungen, Eisenmangelanämie, Hypalbuminämie, villöse Schleimhautatrophie, Strikturen, Perforationen, Exazerbationen chronisch entzündlicher Darmerkrankungen, unspezifische Kolitiden und Divertikelkomplikationen (Entzündung, Blutung) angegeben. Ein Zusammenhang von NSAR und Kollagenkolitis wird vermutet [1] [6] [7]. Die sog. „diaphragm disease” ist eine Sonderform der NSAR-Enteropathie mit repetitiven membranartigen Strikturen, die zu einer hochgradigen Lumeneinengung führen und bei der NSAR-Einnahme enteral und ileozäkal auftreten können. Eine diagnostische Abgrenzung zum Morbus Crohn ist mitunter schwierig.

Internistische Diagnostik

Beim Einsatz indirekter Untersuchungsmethoden (z. B. spezialisierte Darmwandsonografie, MRT) weisen fast alle Patienten unter NSAR entzündliche Wandveränderungen bzw. Zeichen einer vermehrten intestinalen Permeabilität auf. Im Rahmen einer NSAR-Enteropathie kann es trotz negativer oberer und unterer Endoskopie zu signifikanten okkulten Blutverlusten kommen, wie im vorliegenden Fall beschrieben.

Dünndarmendoskopie. Durch die Möglichkeit der Kapselendoskopie und die Einführung neuerer endoskopischer Techniken (v. a. der mittlerweile breit etablierten Push-and-Pull-Enteroskopie) ist seit ca. 10 Jahren bei entsprechender Fragestellung auch der gesamte Dünndarm der direkten Betrachtung zugänglich geworden. Neuere Studien mit den genannten Verfahren zeigen in bis zu 70 % der Fälle Schleimhautläsionen im Dünndarm unter NSAR-Einnahme, wobei der Großteil analog zum oberen Gastrointestinaltrakt nicht klinisch relevant ist. Histologisch sind die Veränderungen unspezifisch und müssen klinisch gegenüber anderen Ätiologien abgegrenzt werden.

Gastroenterologische Therapie

Grundsätzlich sollte die Verordnung von NSAR bei Auftreten von Komplikationen sehr kritisch hinterfragt werden. Wenn möglich sind NSAR abzusetzen, z. B. unter Anwendung anderer analgetischer Prinzipien. Besondere Vorsicht bei der Verschreibung von NSAR ist in erster Linie bei Patienten mit bekannter Divertikulose, Angiodysplasien und chronisch entzündlichen Darmkrankheiten angezeigt. NSAR mit enterohepatischer Rezirkulation (z. B. Indometacin, Piroxicam) zeigen eine erhöhte Enterotoxizität. COX-2-selektive Hemmer induzieren weniger Läsionen.

Endoskopisches Vorgehen. Die endoskopische Versorgung NSAR-induzierter Ulzera in Magen, Duodenum und Kolon erfolgt nach standardisierten interventionellen Prinzipien. NSAR-induzierte Enteropathien jenseits des Treitz-Bandes bis zum terminalen Ileum sind auch mit neueren Techniken wie der Push-and-Pull-Enteroskopie nur schwer zu therapieren, zumal häufig multiple Ulzerationen vorliegen und nicht immer der gesamte Dünndarm abgespiegelt werden kann. Gerade in den distalen Dünndarmabschnitten zeigen sich die technischen Limitationen der Push-and-Pull-Enteroskopie: schlechte Einstellbarkeit der zu therapierenden Läsion, erschwerter Vorschub von Sonden, Injektionsnadeln und Metallclips durch den Instrumentierkanal, mangelnde Bewegungsfreiheit der torquierten Endoskopspitze.

Chirurgisches Vorgehen. Trotz insgesamt deutlich verbesserter endoskopischer Techniken bleibt somit oftmals nur die chirurgische Therapieoption, um rezidivierende Blutungsepisoden mit Anämie, Transfusionspflichtigkeit und perspektivisch frustranem konservativem Therapieansatz zu durchbrechen. Insofern ist die Falldarstellung von Schmitz et al. als für den klinischen Alltag repräsentativ anzusehen.

Literatur

• 1 Wirth H P, Hürlimann R, Flückiger T. NSAR und COX-2-Hemmer: die häufigsten unerwünschten Wirkungen.  Schweiz Med Forum. 2006;  6 284-289
• 2 Pirmohamed M, James S, Meakin S. et al . Adverse drug reactions as cause of admission to hospital. Prospective analysis of 18 820 patients.  BMJ. 2004;  329 15-19
• 3 Bresalier R S, Sandler R S, Quan H. et al . Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial.  NEJM. 2005;  352 1092-1102
• 4 Solomon S D, McMurray J J, Pfeffer M A. et al . Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention.  NEJM. 2005;  352 1071-1080
• 5 Farkouh M E, Kirshner H, Harrington R A. Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET). Cardiovascular outcomes. Randomised controlled trial.  Lancet. 2004;  364 675-684
• 6 Scheiman J M. Clinical implications of cyclooxygenase inhibition for gastrointestinal disease.  Gastroenterol Clin North Am. 2001;  30 863-1044
• 7 Wirth H P, Bauerfeind P. Medikamentös induzierte Gastroenteropathien. In: Adler G, Beglinger C, Manns MP, Müller-Lissner S, Schmiegel W, Hrsg Klinische Gastroenterologie und Stoffwechsel. Heidelberg; Springer 2000: 221-228
• 8 Silverstein F, Faich G, Goldstein J L. et al . Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs. NSAIDs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. The CLASS study. A randomised controlled trial.  JAMA. 2000;  284 1247-1255
• 9 Bombardier C, Laine L, Reicin A. et al . Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis.  NEJM. 2000;  343 1520-1528
• 10 Gupta M, Eisen G M. NSAIDs and the gastrointestinal tract.  Curr Gastroenterol Rep. 2009;  11 345-353