Kolorektales Karzinom: Erfolg von Cetuximab nur bei Karzinom ohne K-ras-Mutation

Kommentar zu:

K-ras-Mutationen und Nutzen von Cetuximab bei fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom

K-ras Mutations and Benefit of Cetuximab in advanced colorectal cancer

Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ, O’Callaghan CJ, Tu D, Tebbutt NC, Simes RJ, Chalchal H, Shapiro JD, Robitaille S, Price TJ, Shepherd L, Au HJ, Langer C, Moore MJ, Zalcberg JR; Flinders Medical Centre and Flinders University, Adelaide, Australia

Hintergrund: Arbeiten zu Cetuximab haben gezeigt, dass die Behandlung beim fortgeschrittenen kolorektalen Karzinom das Gesamt- und progressionsfreie Überleben verbessert sowie die Lebensqualität der Patienten erhält, die unter einer Chemotherapie einen Progress ihrer Tumorerkrankung hatten. C.S. Karapetis et al. haben nun in einer retrospektiven Analyse untersucht, welchen Einfluss K-ras-Genmutationen auf den Effekt von Cetuximab haben.

Methoden: In einer multizentrisch randomisierten Studie untersuchte die kanadisch-australische Autorengruppe 572 Patienten mit chemotherapierefraktärem kolorektalem Karzinom. Bei diesen Patienten hatte zuvor jede verfügbare Chemotherapie versagt, andere Behandlungsmöglichkeiten gab es nicht. Die Autoren teilten die Patienten randomisiert einer Therapie mit Cetuximab und optimaler supportiver Therapie (n = 287) oder nur einer optimalen supportiven Pflege (n = 285) zu. Insgesamt waren von 394 Patienten Tumorbiopsien erhältlich, welche auf Mutationen im Exon 2 des K-ras-Gens analysiert wurden. Ziel war es, zu identifizieren, ob ein Zusammenhang zwischen K-ras-Mutationen und dem Überleben in den beiden Gruppen besteht.

Ergebnisse: Von den untersuchten Proben lag bei 42,3 % mindestens 1 Mutation im Exon 2 des Gens vor. Der Effekt von Cetuximab war dabei signifikant mit dem K-ras-Mutationsstatus assoziiert (p = 0,01 bzw. p < 0,001 für die Interaktion von K-ras-Mutation mit Gesamtüberleben bzw. progressionsfreiem Überleben). Bei Patienten mit K-ras-Wildtyp-Tumoren erbrachte die Behandlung mit Cetuximab im Vergleich zu der anderen Gruppe ein signifikant längeres Gesamtüberleben (Median 9,5 vs. 4,8 Monate; Hazard Ratio [HR] für Tod 0,55; 95 %-KI 0,41 – 0,74; p < 0,001). Auch das progressionsfreie Überleben war besser (Median 3,7 vs. 1,9 Monate; HR für Progression oder Tod 0,4; 95 %-KI 0,3 – 0,54; p < 0,001).

Unter den Patienten mit mutierten K-ras-Tumoren bestand kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen in Bezug auf Gesamtüberleben (HR 0,98; p = 0,89) oder progressionsfreies Überleben (HR 0,99; p = 0,96). In der Gruppe mit der optimalen supportiven Pflege allein war der Mutationsstatus des K-ras-Gens nicht mit dem Gesamtüberleben assoziiert (HR für Tod 1,01; p = 0,97).

Folgerungen: Patienten mit kolorektalem Karzinom und mutiertem K-ras-Gen haben keinen Vorteil von einer Cetuximab-Therapie, wohingegen Patienten mit Wildtyp-K-ras ein signifikant besseres medianes Überleben erfahren. Der Mutationsstatus des K-ras-Gens hat keinen Einfluss auf das Überleben von Patienten, die nur eine optimale unterstützende Behandlung erhalten, so die Autoren.

N Engl J Med 2008; 359: 1757 – 1765

(zusammengefasst von Dr. Nasser Semmo, Freiburg)

Monoklonale Antikörper. Die Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms (mKRK) hat sich in den letzten Jahren nicht zuletzt aufgrund der Einführung neuer, zielgerichteter Substanzen deutlich verbessert. Zum einen konnte das mediane Überleben in der palliativen Situation entscheidend verlängert werden, zum anderen kann eine intensive Kombinationstherapie eine so deutliche Größenreduktion von Metastasen, z. B. in der Leber, erreichen, dass zuvor nicht resektable Metastasen operabel werden. 3 monoklonale Antikörper sind bislang für die Therapie des mKRK zugelassen: der Anti-VEGF-Antikörper Bevacizumab und die beiden Anti-EGFR-Antikörper Cetuximab und Panitumumab. Die verschiedenen Antikörper-Chemotherapie-Kombinationen gelten mittlerweile als Standardbehandlung beim mKRK.

K-ras-Mutationsstatus. Neue Substanzen wie die Anti-EGFR-Antikörper sind jedoch nicht ohne Nebenwirkungen. Gerade die Hauttoxizität in Form der bekannten Cetuximab-Akne oder bestimmter schmerzhafter Nagelveränderungen kann den Patienten stark belasten. Auch ist der Einsatz der monoklonalen Antikörper mit hohen Kosten verbunden. Daher werden Biomarker, die Subgruppen von Patienten definieren, welche besonders gut (oder gar nicht) auf die Therapie ansprechen, dringend benötigt. Die Arbeit von Karapetis et al. zur Wirkung von Cetuximab in Abhängigkeit vom K-ras-Mutationsstatus des Primärtumors beim KRK bestätigt eine Reihe von Daten aus dem letzten Jahr, die diese Korrelation sowohl für Antikörper-Chemotherapie-Kombinationen mit Oxaliplatin oder Irinotecan oder für eine Panitimumab-Monotherapie gezeigt haben [1] [2] [3]. Einzigartig an der vorliegenden Studie ist die Demonstration einer Überlebensverlängerung unter einer Anti-EGFR-Antikörpertherapie bei Patienten mit K-ras-Wildtypstatus. Dies ist vor allem auf das Design der klinischen Studie zurückzuführen, die keinen Cross-over für die Patienten, die Best supportive Care erhielten, erlaubte. Die Bestimmung des K-ras-Mutationsstatus gilt nun als Standardtest vor Einsatz einer Anti-EGFR-Antikörpertherapie sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Chemotherapeutika. Auch die europäische Zulassungsbehörde EMEA hat den K-ras-Wildtypstatus als obligate Voraussetzung für einen Einsatz dieser Antikörper aufgenommen.

EGF-Rezeptor. Der EGF-Rezeptor ist ein attraktives Ziel für therapeutische Strategien. Er ist in einer Vielzahl von epithelialen Tumoren überexprimiert – entweder durch Amplifikation, Genmutationen oder posttranslationale Veränderungen. Nach Ligandenbindung (EGF, Epiregulin) an den Rezeptor kommt es zur Dimerisierung und Aktivierung des intrazellulären Signaltransduktionswegs (ras-raf-MAP-Kinase und PI3K/Akt), der schließlich zum Zellwachstum und zur Apoptoseinhibition führt. Seit der Einführung von EGFR-Antikörpern wurde intensiv nach potenziellen Biomarkern für ein therapeutisches Ansprechen gesucht.

Ein zunächst offensichtlicher Kandidat bei der Biomarkersuche für Anti-EGFR-Therapien war der EGF-Rezeptor selbst. Jedoch wurde bereits in den ersten Studien klar, dass ein Ansprechen auf eine Anti-EGFR-Antikörpertherapie nicht von der Expression des Rezeptors im Tumor abhängig ist (immunhistochemisch detektiert). Die Amplifikation des Rezeptors ist möglicherweise ein prädiktiver Marker für die Anti-EGFR-Antikörpertherapie beim KRK, die Daten sind aber auch hier uneinheitlich. Eine solche Amplifikation ist beim KRK selten, und Patienten sprechen vielfach auch ohne Rezeptoramplifikation auf die Therapie an. Beim nicht kleinzelligen Lungenkarzinom spielen Mutationen in der intrazellulären Domäne des EGF-Rezeptors eine Rolle. Sie sind mit einem Ansprechen auf die Tyrosinkinaseinhibitoren Erlotinib und Gefitinib korreliert. Beim KRK kommen solche Mutationen praktisch nicht vor, sodass auch diese keine geeigneten Biomarker darstellen.

K-ras. Das Onkogen K-ras zu betrachten, erscheint hingegen sinnvoll, da solche Mutationen beim KRK häufig sind und eine Mutation dieses Gens zu einer konstitutiven Aktivierung des Signalwegs unterhalb des EGF-Rezeptors führt, sodass die Inhibierung des Rezeptors durch den Antikörper wirkungslos bleiben könnte. Mutationen in K-ras könnten also Resistenzen vermitteln. Die Arbeit von Karapetis sowie die Untersuchungen aus dem letzten Jahr bestätigen diese Theorie nun eindrucksvoll. Ist das K-ras-Onkogen mutiert, hat der Patient keinerlei Vorteil von einer Anti-EGFR-Therapie. Interessanterweise auch nicht, wenn er eine starke Hautreaktion auf den Antikörper entwickelt, was ebenfalls als prädiktiver Faktor gilt. K-ras-Mutationen sind also stärker prädiktiv als die Cetuximab-Akne.

Suche nach weiteren Biomarkern. K-ras erscheint wie ein idealer Biomarker für die Anti-EGFR-Therapie. Die Analyse kann an archiviertem Tumormaterial erfolgen. Das „Schwarz und Weiß” von Mutationsanalysen ist einem immunhistochemischen Nachweis deutlich überlegen, und die Mutationen sind auf nur wenige Codons beschränkt, sodass nicht das ganze Gen sequenziert werden muss. Ferner scheint K-ras zumindest im beschriebenen Kollektiv keinen prognostischen Wert zu besitzen. Das Überleben der Patienten unter Best supportive Care ist nicht unterschiedlich, wenn eine K-ras-Mutation vorliegt. Dennoch gibt es Nachteile: Streng genommen ist K-ras ein negativer Biomarker. Ist das Gen mutiert, dann wird der Patient nicht von der Therapie profitieren. Liegt jedoch ein Wildtypstatus vor, so ist das Ansprechen keinesfalls sicher. In der Studie von Karapetis et al. sprachen nur 13 % der Wildtyp-K-ras-Patienten auf die Monotherapie an. In der Erstlinientherapie in Kombination mit einer Chemotherapie sind dies auch nur 60 % der Patienten, keineswegs alle. Hier wird derzeit intensiv daran gearbeitet, Biomarker über K-ras hinaus zu identifizieren. Kürzlich erst wurde B-raf als ein solcher Marker identifiziert, der – falls mutiert – ebenfalls eine Resistenz gegenüber Anti-EGFR-Antikörpern vermitteln soll [4]. Interessanterweise kommen in einem Tumor nur entweder K-ras- oder B-raf-Mutationen vor. Weitere Kandidaten sind andere Downstream-Komponenten des EGFR-Signalwegs, wie PTEN und PI3K. Auch die Ligandenkonzentrationen von Heregulin und Amphiregulin scheinen eine Rolle zu spielen.

Suche nach neuen Substanzen. Abschließend bleibt anzumerken, dass alle Analysen zu K-ras als Biomarker beim KRK retrospektiv waren. Um die Wertigkeit des Markers optimal beurteilen zu können, wäre eine prospektive Überprüfung in einer randomisierten Studie notwendig. Dies ist jedoch wegen der hohen Fallzahlen, die für eine solche Studie benötigt würden, sowie aus ethischen Gründen nun nicht mehr umsetzbar. Ferner sollte man bei allem Interesse an K-ras als Biomarker und seiner Wertigkeit für eine Anti-EGFR-Therapie nicht vergessen, dass wir für die Patienten mit mutiertem K-ras-Gen im Tumor keine guten Therapieoptionen anzubieten haben. Neben der Identifizierung neuer Biomarker sind somit weiterhin Anstrengungen nötig und sinnvoll, neue Substanzen zu entwickeln, die die ras-vermittelte Therapieresistenz durchbrechen können.

Literatur

• 1 Amado R G. et al . Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer.  J Clin Oncol. 2008;  26 1626-1634
• 2 Van Cutsem E. et al . KRAS status and efficacy in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with FOLFIRI with or without cetuximab: The CRYSTAL experience.  J Clin Oncol. 2008;  26 2
• 3 Bokemeyer C. et al . KRAS status and efficacy of first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) with FOLFOX with or without cetuximab: The OPUS experience.  J Clin Oncol. 2008;  26 Abstract 4000
• 4 Di Nicolantonio F. et al . Wild-type BRAF is required for response to panitumumab or cetuximab in metastatic colorectal cancer.  J Clin Oncol. 2008;  26 5705-5712