Chronische Hepatitis C – Langzeittherapie mit Peginterferon erfolglos

Kommentar zu:

Langzeittherapie der fortgeschrittenen chronischen Hepatitis C mit niedrig dosiertem Peginterferon

Prolonged therapy of advanced chronic hepatitis C with low-dose peginterferon

Di Bisceglie AM, Shiffman ML, Everson GT, Lindsay KL, Everhart JE, Wright EC, Lee WM, Lok AS, Bonkovsky HL, Morgan TR, Ghany MG, Morishima C, Snow KK, Dienstag JL; Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Internal Medicine, Saint Louis University School of Medicine, 3635 Vista Ave., St. Louis, MO 63110, USA

Hintergrund: Sprechen Patienten mit chronischer Hepatitis C nicht ausreichend auf die antivirale Therapie an, gibt es kaum Behandlungsoptionen. A.M. Di Bisceglie et al. sind der Frage nachgegangen, ob eine Langzeittherapie mit pegyliertem Interferon in solchen Fällen weiterhilft.

Methoden: Aufnahme in die randomisierte und kontrollierte Studie HALT-C (Hepatitis C Antiviral Long-Term Treatment against Cirrhosis) fanden Patienten mit chronischer Hepatitis C, die auf eine antivirale Therapie nicht ausreichend angesprochen hatten und eine fortgeschrittene Fibrose aufwiesen. Sie erhielten zunächst mindestens 24 Wochen lang wöchentlich 180 µg pegyliertes Interferon alfa-2a subkutan und täglich je nach Körpergewicht 1000 – 1200 mg orales Ribavirin. Teilnehmer, die auf diese Therapie angesprochen hatten, wurden für weitere 48 Wochen nach diesem Schema behandelt. Patienten mit fehlendem oder unvollständigem Ansprechen wurden randomisiert auf 2 Gruppen verteilt und erhielten 3,5 Jahre lang entweder wöchentlich 90 µg pegyliertes Interferon alfa-2a ohne Ribavirin oder keine spezifische Therapie.

Ergebnisse: Insgesamt gingen 1050 Patienten in die Analyse ein, davon 622 mit Fibrose und 428 mit Zirrhose. 517 Patienten erhielten während des 3,5-jährigen Beobachtungszeitraums eine Langzeittherapie mit Interferon, 533 keine Behandlung. Unter Langzeitinterferon sanken zwar die Spiegel von Transaminasen und HCV-RNA sowie die histologischen Nekrose- und Inflammations-Scores (Ishak) signifikant. In Bezug auf die primären Endpunkte Tod durch die Lebererkrankung, hepatozelluläres Karzinom, hepatische Dekompensation oder Zunahme des Ishak-Fibrose-Scores um mindestens 2 Punkte zeigte sich jedoch zwischen beiden Gruppen kein Unterschied. Ernsthafte Nebenwirkungen traten bei 38,6 % der behandelten und bei 31,8 % der unbehandelten Teilnehmer auf.

Folgerung: Eine Langzeittherapie mit pegyliertem Interferon konnte bei Patienten mit chronischer Hepatitis C, die zuvor nicht auf eine antivirale Therapie angesprochen hatten, ein Fortschreiten der Erkrankung nicht verhindern, so die Autoren.

N Engl J Med 2008; 359 : 2429 – 2441
(zusammengefasst von Dr. Johannes Weiß, Bad Kissingen)

Therapeutische Möglichkeiten. Die chronische Hepatitis C ist weltweit eine der häufigsten Ursachen der Leberzirrhose und des hepatozellulären Karzinoms. Zur Therapie steht derzeit nur die Behandlung mit pegyliertem Interferon alfa und Ribavirin zur Verfügung. Mit dieser Therapie können derzeit etwas mehr als die Hälfte der Patienten mit chronischer Hepatitis C geheilt werden. Eine Heilung der chronischen Hepatitis C kann die Progression zur Leberzirrhose und die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) verhindern. Für Patienten, die trotz optimaler Therapie nicht auf eine interferonbasierte Therapie ansprechen (Non-Responder), stehen derzeit keine therapeutischen Optionen zur Verfügung.

Interferonlangzeittherapie. Interferon alfa besitzt neben antiviralen auch antiproliferative und immunmodulierende Eigenschaften. Somit ergab sich die Frage, ob eine Interferonlangzeittherapie die Progression der Hepatitis C auch ohne Viruseradikation aufhalten kann. Die HALT-C-Studie ist eine von insgesamt drei Studien, in denen untersucht wurde, ob eine Langzeitbehandlung mit einem niedrig dosierten pegylierten Interferon die Progression der Leberzirrhose verhindern kann.

In der HALT-C-Studie wurden Non-Responder mit niedrig dosiertem Peginterferon alfa-2a 90 µg/Woche für 3,5 Jahre behandelt. In der CoPilot- [1] und der EPIC3-Studie [2] wurden Patienten mit Peginterferon alfa-2b 0,5 µg/Woche für jeweils 4 bzw. 5 Jahre behandelt. In den Kontrollarmen der HALT-C-Studie und der EPIC3-Studie wurden die Patienten nur beobachtet, im Kontrollarm der CoPilot-Studie erhielten die Patienten Colchizin. Ziel der Studien war zu zeigen, dass Patienten, die niedrig dosiertes Peginterferon alfa-2a/-2b erhalten, eine reduzierte Progression der Lebererkrankung (u. a. definiert als Tod, HCC, hepatische Dekompensation, Ösophagusvarizenblutung) im Vergleich zu Patienten im Kontrollarm haben. Allen 3 Studien gemeinsam ist, dass das primäre Studienziel nicht erreicht wurde. Somit ist eine niedrig dosierte Peginterferonlangzeittherapie bei Patienten mit chronischer Hepatitis C und fehlendem Ansprechen auf eine antivirale Therapie nicht zu empfehlen.

Portale Hypertonie. Die Untersuchung sekundärer Endpunkte zeigte bei der EPIC3-Studie, dass die Entwicklung von Ösophagusvarizen bei Patienten im Behandlungsarm im Vergleich zu denen im Kontrollarm signifikant reduziert war. Außerdem zeigten die CoPilot- und die EPIC3-Studie, dass die Ereignisrate bei Patienten mit portaler Hypertonie signifikant niedriger in der Behandlungs- als in den jeweiligen Kontrollgruppen war. Dies legt nahe, dass zumindest Patienten mit portaler Hypertension von einer niedrig dosierten Peginterferonbehandlung profitieren können. Da es sich bei beiden Studien um sekundäre Endpunktanalysen handelt, sollten diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden. Eine Bestätigung durch prospektive Studien mit Patienten mit portaler Hypertension ist notwendig.

Neue antivirale Optionen. Aus den 3 Studien kann gefolgert werden, dass die dauerhafte Elimination des Hepatitis-C-Virus weiterhin oberstes Ziel der Hepatitis-C-Behandlung bleibt. Neue Optionen entstehen sicherlich durch die neuen, noch nicht zugelassenen, Hepatitis-C-Virus-spezifischen Protease- und Polymeraseinhibitoren. Weitere aussichtsreiche, noch nicht zugelassene, nicht Hepatitis-C-Virus-spezifische antivirale Wirkstoffe sind intravenöses Silibinin, Nitazoxanid und Cyclophilininhibitoren. Die Proteaseinhibitoren Telaprevir und Boceprevir verbesserten in Kombination mit Peginterferon/Ribavirin die dauerhaften Ansprechraten bei vorbehandelten und nicht vorbehandelten bzw. nicht vorbehandelten Patienten im Vergleich zur Standardtherapie. Vorläufige Ergebnisse einer Phase-I-Studie zur Kombination eines Proteaseinhibitors (ITNM-191) mit einem Polymeraseinhibitor (R7128) ohne Interferon alfa/Ribavirin bei nicht vorbehandelten Patienten mit chronischer Hepatitis C deuten auf eine gute Verträglichkeit und gute antivirale Wirksamkeit der Kombinationstherapie hin. Die Kombination von zwei oder mehr spezifischen Inhibitoren mit unterschiedlichem Resistenzprofil könnte eine dauerhafte Suppression der Viruslast bei Patienten mit chronischer Hepatitis C ermöglichen. Weitere Studien zur Resistenzentwicklung während einer längeren Behandlung sind notwendig. Auch ist es wichtig zu klären, ob eine entsprechende Kombinationsbehandlung ohne Interferon ausreicht, um die Progression der Leberzirrhose zu verhindern.

Literatur

• 1 Afdhal N. et al . Colchicine versus peginterferon alfa-2b long term therapy: Results of the 4-year CoPilot trial.  J Hepatol. 2008;  48S 4
• 2 Bruix J. et al . Pegintron maintenance therapy in cirrhotic (Metavir F4) HCV patients, who failed to respond to interferon/ribavirin therapy: Final results of the EPIC3 cirrhosis maintenance trial.  J Hepatol. 2009;  50S 22