Gastroenterologie up2date 2009; 5(2): 99-100
DOI: 10.1055/s-0029-1214911
Klinisch-pathologische Konferenz

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Nicht-alkoholische Steatohepatitis nach Lebertransplantation – ein ernstes Problem mit zunehmender Inzidenz

Claus  Hellerbrand
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Publication Date:
30 June 2009 (online)

Sicht des Hepatologen

Begriffsdefinition

In der klinischen Praxis wird die Fettleber häufig als Zufallsbefund festgestellt. Nach Ausschluss seltener Ursachen wie einer medikamenteninduzierten Leberschädigung oder Autoimmunerkrankungen wird grundsätzlich zwischen der alkoholischen und der nicht-alkoholischen Fettleber (NAFL) unterschieden. Der Begriff „nicht-alkoholische Steatohepatitis” (NASH) wurde erstmals von dem Pathologen Ludwig definiert, der damit die für alkoholische Lebererkrankungen typischen histopathologischen Veränderungen beschrieb, die er auch bei einer Subgruppe von Patienten ohne signifikanten Alkoholkonsum beobachtete [1].

Prävalenz. Lange galt die Anreicherung von Fett in der Leber, die Steatosis hepatis, als bloßes Epiphänomen ohne eigenständige pathophysiologische Bedeutung. Heute wird die NAFL als klinische Manifestation des metabolischen Syndroms angesehen und gilt entsprechend dessen steigender Prävalenz als die häufigste Ursache für chronische Lebererkrankungen in westlichen Industrienationen [2]. Der vorliegende Report unterstreicht die pathophysiologische Bedeutung der hepatischen Lipidakkumulation und zeigt zudem einige besondere Facetten dieser Erkrankung auf, die insbesondere im Zusammenhang mit Lebertransplantation (LTX) von Bedeutung sind.

Präoperative Ausgangssituation und mögliche Komplikationen nach LTX

Inzidenz des metabolischen Syndroms. Auch wenn im dargestellten Fall ein histopathologisch „unauffälliges” Organ transplantiert wurde, führt der Mangel an Spenderorganen bei gleichzeitiger weltweiter Zunahme des metabolischen Syndroms und damit an Fettlebern dazu, dass vermehrt marginale, d. h. auch verfettete Spenderleben transplantiert werden. In manchen Zentren zeigen bis zu 30 % der transplantierten Lebern Anzeichen einer Steatose. Ferner werden bei lebertransplantierten Patienten häufig eine exzessive Gewichtszunahme, eine arterielle Hypertonie, eine Hyperlipidämie und ein Diabetes beobachtet. Fast die Hälfte dieser Patienten zeigen mindestens drei dieser Symptome, haben also per definitionem ein metabolisches Syndrom [3]. Ferner stellen Zirrhosen, die sich auf dem Boden einer NASH entwickelt haben, eine zunehmende Indikation für eine Lebertransplantation dar. Dabei persistieren die präoperativen Risikofaktoren (Diabetes, Adipositas) häufig auch nach der Transplantation [4]. Entsprechend entwickeln nahezu alle Patienten mit NASH vor Transplantation auch spätestens 5 Jahre nach Transplantation eine Fettleber im Vergleich zu nur ca. 25 % der Patienten mit nicht NASH-assozierter Leberschädigung [5]. Dagegen konnte gezeigt werden, dass bei Patienten mit NASH vor der Transplantation durch eine Gewichtsnormalisierung die Entwicklung einer Steatosis hepatis nach der Transplantation verhindert werden konnte [6].

Präoperative Befunde und Risikofaktoren. Im vorliegenden Fall wird berichtet, dass die Patientin neben einem „mäßiggradigen” Übergewicht vor der Lebertransplantation keine weiteren Risikofaktoren für die Entwicklung einer Fettleber wie Insulinresistenz oder Hyperlipidämie aufgewiesen habe. Ebenso konnte ein Alkoholabusus glaubhaft ausgeschlossen werden, und die serologische Diagnostik ergab keine Hinweise für eine autoimmune oder virale Lebererkrankung.

Bedeutung viraler Infektionen. Vor allem Infektionen mit Hepatitis-B- (HBV) und Hepatitis-C- (HCV) Viren stellen sowohl isoliert als auch insbesondere bei Vorliegen einer Steatosis hepatis nach Lebertransplantation ein großes Problem dar. Zum einen besteht ein sehr hohes Risiko der Reaktivierung von HBV und/oder HCV und beim Vorliegen einer mittel- bis höhergradigen Leberverfettung ist dieses Risiko noch weiter erhöht bzw. tritt die Reaktivierung früher auf [7].

Progression der Fibrose. Ferner stellen eine Steatosis hepatis bzw. die Komponenten des metabolischen Syndroms generell bei Lebererkrankungen unterschiedlicher Ätiologie Risikofaktoren für die hepatische Fibroseprogression dar. So sind Adipositas und Diabetes unabhängige Risikofaktoren für die hepatische Schädigung bei chronischer HCV-Infektion, und auch bei Patienten mit HCV-Reaktivierung nach Lebertransplantation verläuft die Fibroseprogression signifikant schneller beim Vorliegen einer Steatosis hepatis [7] [8] [9].

Auch für die Bewertung des vorliegenden Falls ist es wichtig zu wissen, dass die hepatische Fibrosierung bei Patienten nach Lebertransplantation bei Persistieren, Reaktivierung oder Neuauftreten einer hepatischen Schädigung häufiger und v. a. sehr viel schneller bis hin zum kompletten zirrhotischen Umbau der (transplantierten) Leber fortschreitet. So entwickeln beispielsweise 10 – 25 % der Patienten mit HCV-Reaktivierung nach Transplantation innerhalb von 5 – 10 Jahren eine Zirrhose [10]. Die hierfür zugrundeliegenden Mechanismen sind bislang nur unzureichend aufgeklärt, der Immunsuppression scheint jedoch eine wichtige Bedeutung zuzukommen, da beispielsweise auch bei nicht transplantierten Patienten unter Immunsuppression oder bei Patienten mit HIV-Infektion beobachtet wird, dass die hepatische Fibrosierung bei Vorliegen einer Lebererkrankung sehr viel schneller voranschreitet als bei Patienten ohne Immunsuppression.

Nebenwirkungsprofile der Medikamente. Neben ihrer immunmodulatorischen Wirkung beeinflussen einzelne Medikamente dabei auch die hepatische Steatose bzw. das metabolische Syndrom. So können Steroide generell eine Fettleber induzieren, und die kumulative Steroiddosis stellt auch bei lebertransplantierten Patienten einen unabhängigen Risikofaktor für die Allograft-Steatosis dar [5]. Im vorliegenden Fall wurde die Patientin nach Transplantation mit einem niedrig dosierten Steroid und Tacrolimus (FK506) behandelt. Unter Therapie mit Medikamenten aus der Gruppe der Calcineurinhemmer (Tacrolimus und Ciclosporin) kann es zum Neuauftreten von Diabetes und Hyperglykämie sowie erhöhten Blutfetten als Nebenwirkung kommen. Mycophenolat Mofetil oder makrozyklische Immunsuppressiva wie Sirolimus (Rapamycin) oder Everolimus zeigen dagegen ein günstigeres Nebenwirkungsprofil. Es gibt sogar experimentelle Hinweise, dass durch diese Substanzen sowohl der Fettmetabolismus als auch die hepatische Fibrosierung positiv beeinflusst werden [11] [12]. Dabei ist es zum gegenwärtigen Zeitpunkt jedoch noch zu früh bzw. es sind prospektive klinische Studien erforderlich, um einzelne Immunsuppressiva insbesondere bei LTX-Patienten mit dem Risiko der Entwicklung einer NASH-assoziierten Zirrhose zu empfehlen.

Fazit

Im vorliegenden Fall waren das Ausmaß und die Geschwindigkeit der Fibroseentwicklung sowohl vor als auch nach der Lebertransplantation im Allograft extrem. Es kann nur spekuliert werden, ob hier neben der Adipositas – zumindest phasenweise – auch noch andere unerkannte oder unbekannte Risikofaktoren oder Noxen vorgelegen haben. Ferner beginnt derzeit erst die Identifizierung genetischer Faktoren, die für die hepatische Lipidakkumulation sowie die NASH-Entwicklung und -Progression prädisponieren [13] [14]. In jedem Fall stellt der vorliegende Bericht ein eindrückliches Beispiel dar, dass die früher oftmals als „harmlos” und isoliert pathophysiologisch irrelevante Leberverfettung auch bereits bei einer jungen Patientin die alleinige Ursache für ein Organversagen sowohl vor als auch nach Transplantation darstellen kann. In Anbetracht der steigenden Inzidenz des metabolischen Syndroms ist es wichtig, die Steatosis hepatis als ernstes Problem wahrzunehmen, das uns in den nächsten Jahren sicher noch zunehmend beschäftigen wird.

Literatur

PD Dr. med. Claus Hellerbrand

Klinikum der Universität Regensburg
Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I

Franz-Josef-Strauß-Allee 11
93042 Regensburg

Email: claus.hellerbrand@klinik.uni-regensburg.de