Summary
4 patients of two families with congenital persistent hyperthyroidism without detectable
autoantibodies are reported. The members of the first family affected by hyperthyroidism,
i.e. the mother and her two children, snowed a germline mutation, a transition of
GCC to GTC in the genomic DNA of the TSH receptor, leading to an exchange of alanine
by valine at the position 623. The mother was thyroidectomized at two times because
of recurrent nodular goiter. The third child of a healthy second family showed a transition
of AGC to AAC leading to an exchange of serine by asparagine at the position 505 of
the TSH receptor. The mutation of family 1, as a somatic point mutation leading to
autonomous thyroid adenoma, has originally been demonstrated to constitutively activate
TSH independent cAMP accumulation. The functional tests of the TSH receptor gen mutation,
detected in family 2, are ongoing, but an exchange of serine by arginine at the same
position has been shown to lead to constitutively active cAMP accumulation. The cases
of congenital hyperthyroidism in the first family lead to a reduction of the birth
weight and head circumference and to a neonatal but not fetal tachycardia. Bone age
of both children was accelerated by one year. In contrast to that, congenital hyperthyroidism
of the second family lead to more marked signs of intrauterine hyperthyroidism. The
mother observed marked symptoms of fetal and neonatal hyperthyroidism. The bone age
at a chronological age of 6 months was 4–6 years and the neonate showed a mild exophthalmus.
We conclude, that congenital hyperthyroidism due to constitutively activating TSH
receptor mutations has to be considered, if hyperthyroidism is not transient but persistent,
and the parameters of autoimmunity are absent. Constitutively active TSH receptor
germline mutations lead to different degrees of congenital hyperthyroidism. In contrast
to patients with Graves' disease, more aggressive means of treatment like total thyroidectomy
and/or radiation seem to be recommendable in cases with severe hyperthyroiism to control
the disease.
Zusammenfassung
Es wird von vier Patienten mit einer konnatalen persistierenden Hyperthyreose ohne
Nachweis von Autoantikörpern in 2 Familien berichtet. In der ersten Familie wiesen
die Mutter und ihre beiden Söhne eine Transition von GCC zu GTC auf, die zu einem
Austausch der Aminosäure Alanin an der Position 623 der TSH-Rezeptor Aminosäuresequenz
durch Valin führte. Die Mutter wurde wegen einer rezidivierenden knotigen Struma 2
mal thyroidektomiert. In der zweiten Familie wurde beim 3. Kind einer ansonsten unauffälligen
Familie eine Transition von AGC zu AAC festgestellt, die zu einem Austausch der Aminosäure
Asparagin an der Position 505 für Serin führte. Die somatische Mutation eines autonomen
Schilddrüsenadenoms, die identisch war mit der Mutation in der 1. Familie, zeigte
nach Transfektion in COS 7-Zellen eine konstitutiv aktive TSH-Rezeptormutation mit
TSH-unabhän-giger Erhöhung der basalen intrazellulären cAMP-Spiegel. Die Funktionstestungen
der 2. Familie sind noch im Gange, doch an der gleichen Position führte ein Austausch
der Aminosäure Serin durch Arginin ebenfalls zu einer konstitutiv aktiven konnatalen
Hyperthyreose. Die TSH-Rezeptormutation in der ersten Familie führte zu einer konnatalen
Hyperthyreose mit neonataler, nicht aber fetaler Tachykardie der Kinder sowie vermindertem
Geburtsgewicht und Kopfumfang. Das Knochenalter beider Kinder war ca. 1 Jahr akzeleriert.
Im Gegensatz dazu war klinisch die konnatale Hyperthyreose in der 2. Familie erheblich
ausgeprägter. Neben einem verminderten Geburtsgewicht und Kopfumfang des Neonaten
zeigte das Kind eine Pro-trusio bulbi sowie eine erhebliche fetale und neonatale Aktivität
bzw. Tachykardie. Zudem betrug das Knochenalter im Alter von 6 Monaten ca. 4–6 Jahre.
Wir schlußfolgern, daß immer dann an eine konstitutiv aktive TSH-Rezeptormutation
gedacht werden muß, wenn eine angeborene Hyperthyreose persistiert und keine Autoantikörper
nachweisbar sind. Unterschiedliche konstitutiv aktive TSH-Rezeptormutationen zeigen
eine unterschiedliche klinische Expression der angeborenen Hyperthyreose. Therapeutisch
sind bei schwerer Hyperthyreose aggressive Therapiestrategien wie eine chirurgische
Totalexstirpation der Schilddrüse und/oder eine Radiojodtherapie zu überlegen, da
häufig Rezidive auftreten.
Key words
Congenital hyperthyroidism - constitutive activation - germline mutation - TSH receptor
