Enhanced functional activity in thyroid adenomas in vitro

Summary

The majority of thyroid adenomas have been shown to be of clonal origin. In a portion of them, somatic or germ-line point mutations leading to altered TSH receptor or G_scc-proteins have been found. The constitutive activation of these proteins consecutively stimulate cAMP-levels. Expression of the TSH receptor mutants in mammalian cells leads to increased cAMP-production compared to cells transfected with the wild type receptor. Presently, the role of these mutations in the development and growth of such tumours is still unclear. In our own investigations we made an attempt to evaluate the functional significance of these observations. In nodular tissue derived from patients with functioning autonomous adenoma we found significantly higher basal and TSH stimulated thyroid hormone releasing activity than in the surrounding paranodular tissue and in thyroid tissue derived from patients with euthyroid goiter. These findings indicate a functional relevance of constitutively activated intracellular signal transducing cascade in thyroid adenomas that may lead to hyperthyroidism in the presence or absence of external thyroid stimulators.

Zusammenfassung

Untersuchungen haben gezeigt, daß die Mehrzahl aller autonomen Schilddrüsenadenome klonalen Ursprungs ist. In einem Teil davon wurden somatische oder Keimbahnmutationen gefunden, die zu veränderten TSH-Rezeptor-oder G_sα-Proteinen und in der Folge zu konstitutiv erhöhten cAMP-Spiegeln in diesen Zellen führen. Die Expression von TSH-Rezeptor-Mutanten in Säugerzellen führt, verglichen mit Zellen, die mit dem Rezeptorwildtyp transfiziert worden sind, zu einer erhöhten cAMP-Produktion. Die Rolle dieser konstitutionell aktivierenden Mutationen in der Pathogenese und dem Wachstum von Schilddrüsentumoren ist noch unklar. Um die funktionelle Relevanz dieser Beobachtungen bezühlich der hormonellen Endantwort näher zu untersuchen, verglichen wir die Schilddrüsenhormonfreisetzung aus dem nodulärem Gewebe von Patienten mit autonomen Schilddrüsenadenomen mit der aus dem umgebenden paranodulären Gewebe und Schilddrüsengewebe von Patienten mit euthyreoter Struma. Dabei zeigte sich im nodulären Gewebe eine signifikant höhere basale T3-Produktionsrate als in den beiden Vergleichsgruppen und auch die TSH-stimulierte Hormonfreisetzung lag im Adenomgewebe höher. Diese Ergebnisse deuten auf die funktionelle Relevanz einer konstitutiv aktivierten intrazellulären Signalübertragungskaskade in Schilddrüsenadenomen hin, die sowohl in An- als auch in Abwesenheit externer Stimulatoren zu einer Hyperthyreose führen kann.

Key words

Thyroid adenomas - TSH-receptor - G-protein - adenylate cyclase - thyroid hormones