Molecular aspects of the pathogenesis of nodular goiters, thyroid nodules and adenomas

Summary

One of the most significant results of recent molecular thyroid research on the pathogenesis of nodular goiters may be the finding that not only thyroid adenomas but also many thyroid nodules are clonal in origin and thus are true benign tumors. Both clonal and polyclonal nodules may coexist within the same nodular goiter. Since clonal nodules may secondarily acquire a heterogeneous phenotype, they can become morphologically indistinguishable from polyclonal lesions. The molecular mechanisms that generate thyroid nodules and adenomas are still poorly understood. Certainly, the recent detection of activating mutations in the TSH receptor and the Gs-alpha gene in a subset of toxic thyroid adenomas and nodules may explain the generation of hyperfunction in these tumors, but there is strong evidence that these mutations are not the unique and primary cause of tumor formation. In this respect the concept of natural occurring heterogeneity of thyroid growth and function can provide a plausible explanation for the early stages of nodular transformation: If a thyrocyte has a high intrinsic growth potential or if it is affected by overexpression of a protooncogene or a growth factor or hit by an oncogene or other molecular events, the cell will outgrow and form a tumor. The inborn qualities of proliferating cells or the sequence of various genetic alterations in proliferating cells will in turn determine the phenotype and function of the tumor.

Zusammenfassung

Eines der wesentlichsten Ergebnisse der jüngsten molekularen Schilddrüsenforschung über die Pathogenese der Knotenstruma ist die Erkenntnis, daß nicht nur Schilddrüsenadenome, sondern auch viele Knoten klonal sind und damit echten benignen Tumoren entsprechen. In derselben Knotenstruma finden sich klonale und polyklonale Knoten, die sich morphologisch manchmal nicht von einander unterscheiden, da klonale Knoten sekundär einen heterogenen Phänotyp entwickeln können. Die molekularen Mechanismen, die zur Entstehung von Schilddrüsenknoten und -adenomen führen, sind noch weitgehend unbekannt. Die jüngste Entdeckung von aktivierenden Mutationen im TSH-Rezeptor- und Gs-alpha-Gen in einer mehr oder weniger großen Zahl toxischer Schilddrüsenadenome und -knoten kann zwar die Entwicklung einer Überfunktion in diesen Tumoren erklären, aber gravierende Befunde sprechen dagegen, daß diese Mutationen die einzige und primäre Ursache der Tumorbildung sind. Erklärbar ist die Entstehung von Knoten und Adenomen durch das Konzept der natürlich vorkommenden Heterogenität des Wachstums und der Funktion der Schilddrüse: Wenn ein Thyreozyt ein angeborenes hohes Wachstumspotential hat oder durch eine Überexpression eines Protoonkogens oder eines Wachstumsfaktors aktiviert oder durch ein Onkogen oder andere molekulare Veränderungen stimuliert wird, führt dieser Wachstumsvorteil zu einer hohen Proliferationsrate und schließlich zur Tumorbildung. Die individuelle, konstitutive Eigenart der proliferierenden Zelle oder in der Folge auftretende genetische Veränderungen sind dann verantwortlich dafür, ob ein Knoten mit normaler Funktion oder ein kalter oder heißer Knoten entsteht.

Key words

Molecular pathogenesis - toxic nodular goiter - thyroid adenomas - cold nodules