Molekulare Mechanismen der hepatozytären Differenzierung humaner mesenchymaler Stammzellen (hMSC)

Mesenchymale Stammzellen (hMSC) aus menschlichem Fettgewebe können in Zellen mit hepatozytären Eigenschaften differenzieren. Der molekulare Mechanismus scheint unter Beteiligung des Wnt/beta-Catenin-Signalweges vermittelt zu sein. Beim aktiven Wnt-Signalweg führt die Verminderung der Aktivität der GSK3-beta zur verminderten Phosphorylierung des beta-Catenin, das so stabilisiert wird, in den Kern einwandern und zur Stimulation der beta-Catenin-vermittelten Genexpression beitragen kann. Die Kultur im hepatozytären Differenzierungsmedium führte zur Translokation des beta-Catenin vom Cytosol in den Zellkern bei gleichzeitiger Abnahme der Menge an phosphoryliertem beta-Catenin. Konsistent mit der nukleären Translokation, wurden endogene Zielgene des beta-Catenins wie Lef1, ZBP1 und CyclinD, die in undifferenzierten Zellen kaum exprimiert wurden, mit zunehmender Differenzierung verstärkt exprimiert. Bei Hemmung der GSK3 durch BIO war beta-Catenin auch in undifferenzierten Zellen im Zellkern lokalisiert und die Expression von Lef1, ZBP1 und CyclinD nachweisbar. In der Leber ist die Expression von APC (adenomatous polyposis coli) in periportalen Hepatozyten höher als in perivenösen. Dies führt zur höheren Expression von periportalen Markergenen wie dem der Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase (PCK1). In perivenösen Hepatozyten wird APC nicht exprimiert, so dass perivenöse Markergene wie die Glutaminsynthetase (GS), die ein beta-Catenin-Zielgen ist, exprimiert werden können. GS, APC und PCK1 wurden in undifferenzierten MSC nicht exprimiert. Die Expression von APC und PCK1 stieg im Verlauf der Differenzierung an. Bei Hemmung der GSK3 durch BIO wurden APC und PCK1 nicht mehr exprimiert, dafür aber die GS. Gene wie CD26, deren Expression durch beta-Catenin nicht reguliert wird, blieben unverändert. Somit scheint beta-Catenin bei der hepatozytären Differenzierung von hMSC eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung und Modulation des hepatozytären Phänotyps zu spielen.

Hepatozyten - Mesenchymale Stammzellen - Stammzelldifferenzierung - beta-catenin - wnt-signaling