Senkung des intrahepatischen Gefäß-Widerstandes zirrhotischer Ratten bei Sorafenib-Therapie: Beteiligung der intrahepatisch dysregulierten endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase

Hintergrund: Bei Leberzirrhose trägt ein erhöhter intrahepatischer Gefäßwiderstand zur portalen Hypertension bei. Der erhöhte intrahepatische Gefäßwiderstand ist unter anderem durch eine Hyperresposivität gegenüber Vasokonstriktoren bedingt. Wir haben kürzlich gezeigt, dass sich der erhöhte intrahepatische Widerstand und Pfortaderdruck bei Ratten mit Leberzirrhose durch eine einwöchige Therapie mit dem Multikinase-Inhibitor Sorafenib senken lassen. Zwar konnte dies auf Rho-Kinase abhängige Mechanismen zurückgeführt werden, jedoch könnten darüberhinaus noch weitere Mechanismen beteiligt sein. Da der erhöhte intrahepatische Widerstand zirrhotischer Lebern teilweise durch ein Defizit des Vasodilatators Stickstoffmonoxid (NO) in der hepatischen Mikrozirkulation bedingt ist, überprüften wird hier eine mögliche Beteiligung der endothelialen NO-Synthase (eNOS) an der Sorafenib-induzierten Senkung des Leberwiderstandes. Methoden: Tiermodell: gallengangsligierte Ratte (BDL). Sorafenib-Behandlung: 60mg/kg/d, 7d, p.o. mRNA-Expression: RT-PCR. Protein-Expression: Western-Blot Analyse. Ergebnisse: Trotz ausbleibender Hochregulation der eNOS mRNA level kam es durch die Behandlung mit Sorafenib in den Lebern der BDL Ratten zu einer Hochregulation der eNOS Protein-Expression (157±19% für Sorafenib-behandelte vs. 100% BDL unbehandelt, p<0,01)). Gleichzeitig stieg der Ser239-Phosphorylierungszustand des vasodilator-stimulated phosphoprotein, welches an dieser Stelle NO-abhängig phosphoryliert werden kann (204±46% für Sorafenib-behandelte vs. 100% BDL unbehandelt, p<0,05). Die hepatische Protein-Expression des negativen eNOS-Regulators Caveolin-1 blieb durch die Sorafenib-Therapie dagegen unverändert (p>0,05). Diskussion: Eine Hochregulation der NO-Bildung und anschließende NO-vermittelte Dilatation der intrahepatischen Mikrozirkulation könnte bei BDL Ratten an der Sorafenib-induzierten Senkung von intrahepatischem Widerstand und Pfortaderdruck beteiligt sein.

portale Hypertension - Leberzirrhose - Sorafenib - erhöhter intrahepatischer Widerstand - NO / cGMP