Erhöhte Expression von CD44 im Maus Modell der Thioacetamid-induzierten Leberfibrose

Hintergrund: Kürzlich publizierte Studien belegen die Bedeutung des Adhäsionsmoleküls CD44 für die Migration Hepatischer Sternzellen (HSC) sowie für die Progression der hepatischen Fibrogenese [1]. Darüber hinaus ist CD44 über die Clearance von Matrix-Abbauprodukten und apoptotischen neutrophilen Zellen an der Resolution hepatischer Inflammationsprozesse beteiligt [2]. Wir konnten zeigen, dass die HSC-Aktivierung im Maus Modell der Thioacetamid (TAA)-induzierten Leberfibrose von einer transienten, bzw. konstant ansteigenden Expression pro-fibrogener und inflammatorischer Zytokine begleitet ist [3]. In der vorliegenden Studie haben wir den Zusammenhang zwischen CD44 Expression und hepatischer Fibrogenese im TAA-Maus Modell untersucht und mit der gut charakterisierten CCl₄-induzierten Fibrose verglichen.

Methoden: Die Intoxikation der Mäuse vom Stamm C3H erfolgte im TAA Modell über 6 bis 16 Wochen oral mit 0,02% TAA und im CCl₄ Modell durch zweimalige wöchentliche i.p. Injektion (0,8mg/kgKG) über 4 Wochen. Der Grad der hepatischen Schädigung und Fibrose wurde durch Analyse von ALT, AST und Kollagen bestimmt. Die Expression von α-SMA, GFAP (glial fibrillary acidic protein), CRP2 (cysteine- and glycine-rich protein 2), und CD44 wurde auf mRNA Ebene untersucht.

Ergebnisse: TAA behandelte Mäuse im Alter von 12 Wochen und älter zeigten eine 3–4-fach erhöhte Genexpression von CD44. Die Expression von CD44 zeigte eine deutliche Korrelation zu GFAP (r=0,7; p<0.01). CCl₄ behandelte Tiere wiesen eine 8-fach erhöhte Transkription von CD44 auf.

Schlussfolgerung: Die progrediente Fibrose im TAA-Maus Modell ist mit einer erhöhten Expression von CD44 assoziiert. Die Korrelationen zwischen CD44 und GFAP weisen auf einen Zusammenhang zwischen der CD44 Expression und der HSC-Proliferation hin. Weitere Studien zur Analyse des Zusammenhangs zwischen der HSC-Aktivierung und der Expression von CD44 und proinflammatorischen Zytokinen folgen.

Literatur: 1. Kikuchi S, Griffin CT, Wang SS, Bissell DM. Role of CD44 in epithelial wound repair: migration of rat hepatic stellate cells utilizes hyaluronic acid and CD44v6. J Biol Chem. 2005; 280:15398-15404. 2. Kimura K, Nagaki M, Kakimi K, Saio M, Saeki T, Okuda Y, Kuwata K, Moriwaki H. Critical role of CD44 in hepatotoxin-mediated liver injury. J Hepatol. 2008;48:952-961. 3. Salguero Palacios R, Roderfeld M, Hemmann S, Rath T, Atanasova S, Tschuschner A, Gressner OA, Weiskirchen R, Graf J, Roeb E. Activation of hepatic stellate cells is associated with cytokine expression in thioacetamide-induced hepatic fibrosis in mice. Lab Invest. Sept. 2008: in press.

CD44 - Fibrose - HSC