TDP-43-Proteinopathien: ALS und Frontotemporale Demenzen

Zusammenfassung

Die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), die Frontotemporale Lobärdegeneration mit Ubiquitin-Einschlüssen (FTLD-U) und die Kombination aus beiden (FTLD-U/MND) sind meist sporadische Erkrankungen, die seltener auch familiär gehäuft auftreten. Zytoplasmatische ubiquitinierte Einschlüsse in motorischen und extramotorischen Neuronen sind das immunhistochemische Merkmal aller 3 Erkrankungsformen. Als Hauptproteinkomponente der ubiquitinierten Aggregate wurde 2006 das TAR-DNA-bindende Protein 43 (TDP-43) identifiziert und als Schlüsselprotein einer Erkrankungsgruppe erkannt, die seither unter der Bezeichnung TDP-43-Proteinopathien zusammengefasst wird. TDP-43 ist als nukleäres Protein an der Regulation der Genexpression beteiligt. Im Zusammenhang mit Neurodegeneration wird es trunkiert, hyperphosphoryliert und fehllokalisiert gefunden. Ob der Verlust seiner nukleären Funktion krankheitsauslösend wirkt oder der Gewinn einer toxischen Funktion außerhalb des Zellkerns, ist unklar. Seit 2008 sind zudem TARDBP-Mutationen bekannt, die zur autosomal-dominanten familiären ALS (ALS 10) führen, anscheinend jedoch nicht zur FTLD.

Abstract

Both, amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal lobar degeneration with ubiquitin-positive inclusions (FTLD-U), and their combination (FTLD-U/MND) are principally sporadic diseases that are rarely familial. Cytoplasmic ubiquitinated proteinaceous inclusions in motor and extra-motor neurons are the pathological hallmark of all three forms. In 2006, the TAR DNA-binding protein of 43 kDa (TDP-43) was both identified as the key protein component of the ubiquitinated inclusions and recognised as the key protein of a spectrum of diseases that have since been consolidated as TDP-43 proteinopathies. TDP-43 as a nuclear protein contributes to the regulation of gene expression, and associated with neurodegeneration, it has been found to be truncated, hyperphosphorylated, and mislocalized. It is unclear whether the loss of the TDP-43’s nuclear function or the gain of a toxic function outside its nucleus is disease causing. Since 2008, several TARDBP-mutations have been identified as leading to the autosomal-dominant familial ALS (ALS 10), although no TARDBP-mutations have yet to be linked to FTLD.

Schlüsselwörter

Amyotrophe Lateralsklerose - Frontotemporale Demenz - TDP-43-Proteinopathien

Key words

amyotrophic lateral sclerosis - frontotemporal dementias - TDP-43 proteinopathies

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